消化器官癌症的几项新标准疗法

受COVID-19的影响，ASCO-GI 2022(美国肿瘤学会消化器官癌研讨会)在网上举行。会上，日本临床专家用真实数据汇报了多项治疗方法，摘取主要的以下三个主题。

1. JCOG1109 (NExT)：DCF 成为食管癌术前治疗的标准方案

这是值得关注的第一个来自日本的研究成果，JCOG1109(NExT)临床研究。

本研究的对象为可切除的局部晚期食管癌，这个分期的食管癌约占日本食管癌患者的一半，是最常见的主力集团。而从肿瘤学特征和解剖学特性来讲，这类癌是最难治疗的癌症之一。欧美和日本的治疗发展历程也有所不同，欧美以 CROSS研究的结论为基础，对这类食道癌于术前实施“放化疗”→手术→术后病理学诊断如果没有达到病理学完全缓解，就实施免疫检查点抑制剂的治疗;而日本过去采取术前CF方案(顺铂+5FU的注射化疗)→手术时除了切除原发灶还要进行3个区域的淋巴结廓清。但日本采取的标准治疗方法5年生存率也只有55%，因此日本临床肿瘤研究会(JCOG)的食管癌组为了提高疗效尝试做了两个改进来增加术前治疗的强度。第一个改进是和欧美国家一样开发了术前CF+放射(CF-RT)方案，第二个改进是从头颈部癌的成功经验中接纳DCF方案(多西他赛+顺铂+5FU的注射化疗)用于局部晚期的食管癌术前化疗。这两项改进都收获了更好的疗效。为了研究到底哪种术前方案更适合日本患者，日本临床肿瘤研究会开展了名为JCOG1109 (NExT)的大规模Ⅲ期临床研究，对比术前CT疗法、DCT疗法和CF-RT 疗法。

最后共纳入了 601名患者作为研究对象，患者分三组，每组约200人，分别在术前使用三种治疗方法。三组患者的背景因素：年龄、身体一般情况(PS)和临床分期一致。

研究终点为总生存期 (OS)，结果显示DCF 方案比 CF方案更优秀，而 CF-RT方案未显示出优于CF方案。

关于术前疗法的不良反应，DCF方案达到3级以上中性粒细胞减少的发生率为85.2%，其中发热性中性粒细胞减少症为 16.3%，并且整体放生骨髓抑制的频率高于CF方案组和CF-RT方案组。然而，临床上采取抗生素和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 制剂进行预防，再根据J-FORCE 研究的成果使用包括奥氮平在内的4联止吐药物组合，以及得当的药物减量、休药等措施是完全可以将DCF方案运用于临床治疗的。

从这项研究结果来看，DCF方案作为可切除的局部晚期食管癌术前治疗将取代CF方案，成为标准方案。即使如此，经过术前的三药联合化疗后仍然存在食管癌早期复发和恶化的案例，仍有治疗过程中出现早期复发或恶化的情况也是如此。为了NExT研究的NEXT，日本又开展了JCOG1804E研究 (FRONTiER) 的临床 I 期研究，在术前的DCF方案基础上追加纳武利尤单抗。并且，日本研究者们在ASCO-GI 2022上报告了一部分信息，对患者实施追加纳武利尤单抗的DCF术前治疗，手术切除后的病理学完全病理缓解率为33.3%，目前看似这个方案非常有效。于此同时，日本国内也正在开展多项同类的临床试验，如果这些试验都能取得同样的结果，那么新方案进入指南的标准疗法也是板上钉钉了。

2. TOPAZ-1：免疫检查点抑制剂为晚期胆道癌的一线治疗设定了新标准

接下来是 TOPAZ-1 研究。

该研究的对象是胆道癌(包括胆管、胆囊癌)。近些年国际上针对特定基因突变靶向药物开发势头很旺盛，IDH1、FGFR和HER2是制药公司的主要开发靶点。对于不可切除或复发的胆道癌全球的一线药物治疗标准方案都是GC(吉西他滨+顺铂)，TOPAZ-1研究了GC+PD-L1抗体的效果，使用的PD-L1 抗体是durvalumab。这是一个随机对照试验。

来自 17 个国家的 685 名患者入组分成两组，患者的年龄、性别、种族和 PS的背景相同。

主要研究目标是总生存时间(OS)，研究结果认为GC+durvalumab优于 GC，OS中位数12.8个月vs11.5个月。

在安全性方面，出现3级以上不良反应的发生率，GC+durvalumab组为75.7%，GC 组为 77.8%。出现3级以上免疫相关不良反应的发生率GC+durvalumab组仅为 2.4%，GC组为 1.5%。

因此，根据该研究的结论，GC+durvalumab方案可以作为不可切除的晚期或复发胆道癌的一线标准方案之一。目前针对晚期胆管癌的治疗，除了培美替尼(靶向FGFR2突变的患者，肝内胆管癌患者较多)这种靶向药物有效，抗癌剂中只有吉西他滨、顺铂和 S-1 明确有效，现在可以追加免疫检查点抑制剂是个喜讯。其实我们还可以期待durvalumab用于围手术期的辅助治疗，等待这类临床研究的结果。

3. JCOG1202 (ASCOT)：S-1 成为胆道癌术后标准疗法

我们要介绍的第三个研究成果，也是本次学术会议中来自日本的最后一个值得关注的贡献是JCOG1202(ASCOT)研究。

该研究的对象也是胆道癌，关注点不是晚期几乎没有治愈机会的患者，而是有手术机会，在手术前后如何进行药物治疗以减少复发率提高治愈率的问题。对于这个领域，迄今为止没有明确有效的药物可以提高可手术患者的总生存时间，日本目前的标准治疗方法仅限于切除原发病灶并实施淋巴结廓清。日本曾经开发了基于氟嘧啶的药物 S-1，对胃癌和胰腺癌等胃肠道癌症的术后药物治疗做出了显著的贡献。JCOG1202研究(ASCOT)是由JCOG肝胆胰组牵头的III期研究，验证了S-1治疗胆道癌的优越性。

该研究最后登记了440 名胆道癌患者，将他们分成两组，对照手术和术后+S-1辅助化疗的效果。各组患者的年龄、性别、PS 和原发部位背景相同。

研究的主要终点是总生存期(OS)，证明了S-1治疗优于单独手术，3 年生存率：手术+S-1为77.1%，仅手术为67.6%。

在安全性方面，S-1 组发生3级或以上的主要不良反应仅限于胆道感染(7.2%)、腹泻(2.9%)、食欲不振(2.9%)和疲劳(2.9%)。

根据该研究的结果，日本将术后 口服S-1作为可切除胆道癌的标准术后药物治疗方案。在探讨中，欧美专家忌惮于 S-1的不良反应发生频率，基于另一项临床研究BILCAP 的成果，可能将卡培他滨定为术后标准方案。