免疫检查点抑制剂的心脏毒性

不容忽视的癌症治疗副作用：心脏毒性

免疫检查点抑制剂的心脏毒性

向井幹夫(大阪国际癌症中心成人病中心主任)

塩山 渉 (滋贺医科大学心脏病学系)

本系列的前几篇文章已经介绍了蒽环类药物和分子靶向药物的心脏毒性，在这篇文章中，两位专家将向我们解说免疫检查点抑制剂的心脏毒性。这些药物是癌症治疗的一个新概念，是通过利用病人自身免疫系统来攻击癌细胞。

自然免疫 / 获得性免疫

为了能够理解免疫检查点抑制剂(ICI)的作用机制，让我们先回顾一下基本的免疫系统常识。

人体内有两种免疫应答类型： 自然免疫(也叫先天性免疫)和获得性免疫。自然免疫是一种先天性的免疫反应，是攻击细菌、病毒和癌细胞等外来物质的第一道防线。中性粒细胞、巨噬细胞和NK(自然杀伤)细胞识别并攻击病原体(抗原)。随后树突细胞被激活，吞噬病原体(抗原)，将外来异物的片段(肽)与主要组织相容性复合体(MHC)分子结合，并将其呈现给辅助T细胞(抗原呈现)。然后B细胞在辅助T细胞的指示下产生抗体，诱导杀伤性T细胞攻击外来物质，这部分就是“获得性免疫”。(图1)。

(图1)自然免疫与获得性免疫

免疫检查点抑制剂药物(ICI)

免疫系统有激活免疫反应的加速器(共刺激分子)和抑制免疫反应的刹车器(共抑制分子)。共抑制分子通过抑制对自身不适当或过度的免疫反应来防止免疫系统的失控。免疫检查点分子，如PD-1(程序性细胞死亡1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)存在于T细胞上，并作为共同抑制分子发挥作用。诸如表达在癌细胞上的PD-L1和表达在树突状细胞(抗原呈递细胞)上的B7等配体分别与PD-1和CTLA-4结合，从而抑制T细胞的激活，避免免疫系统的攻击(图2：左)。ICI与免疫检查点分子或其配体结合，释放T细胞上的抑制信号(制动)，从而诱导T细胞激活，增强对癌细胞的免疫反应(图2：右)。

值得一提，2018年诺贝尔生理学医学奖被授予日本京都大学的本庶 佑教授和美国德克萨斯大学的James P. Allison教授，以表彰他们发现这一机制并开创了癌症免疫治疗的新领域。 目前，有三种获批的ICI：抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4(表1)。适应症每年都在扩大，预计它们将成为继手术、化疗和放疗之后的第四种癌症治疗方法。

(表1)日本国内可使用的免疫检查点抑制剂药物

免疫相关不良反应(irAE)

众所周知，ICI对免疫系统的激活可能引起自身免疫性疾病。ICI的作用机制与传统的细胞毒性化疗药物和分子靶向药物不同，它引起的副作用被称为“免疫相关不良事件(irAE)”。可能发生在人体所有器官中，包括皮肤、消化系统、呼吸系统、内分泌系统和神经系统*1)(图3)

心脏中的irAE包括心肌炎、心肌病、心包病、心律失常等，其中心肌炎因其对预后的影响而最为重要。 心肌炎的发病率很低，约1%，但有些病例是暴发性的，报道称死亡率高达50%。*2)。因此，早发现早处理至关重要。ICI诱导的心肌炎的发病机制尚未明确，通常被认为是ICI抑制了心肌细胞上表达的PD-L1与T细胞上表达的PD-1的结合，导致了过度的免疫反应，或者也可能有一些其他机制。

irAE心肌炎的诊断

心肌炎没有特定的症状，患者可能完全没有感觉，而只是轻微的检验值异常;或者可能发展为暴发性心肌炎，出现突发性变化。根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)5.0版，严重程度被分为5级(表2)。

(表2)心脏毒性的评估标准CTCAE

在ICI治疗期间应定期监测生物标志物(肌钙蛋白、BNP)、心电图和超声心动图。通常，心肌炎在开始ICI治疗的3个月内最常见，因此在治疗的早期阶段应特别注意。 90%以上的心肌炎患者会出现肌钙蛋白升高，但约一半的患者左心室收缩功能正常*3)，所以超声心动图只是一种辅助诊断。

目前，心肌活检是诊断的金标准。组织病理学的特点是：细胞毒性T细胞(CD8+)、巨噬细胞(CD68+)，辅助T细胞(CD4+)的浸润。不过它不是很敏感，而且很难与病毒性心肌炎相区别。而心脏MRI中的钆剂延迟增强核磁(LGE)和T2-STIR图像被证明有用，但与心肌活检一样，可能出现假阴性，应谨慎解释结果*4)。最终的诊断需要综合考虑这些影像所见*5)(表3)。

(表3)ICI相关心肌炎的诊断

irAE心肌炎的治疗

如果患者的肌钙蛋白水平升高或心电图异常(Grade1)，或有轻微症状(Grade2)时可暂停ICI治疗;如果仅在停药后检测异常或症状有所改善，可以考虑重新启动ICI治疗，但目前没有足够的证据支持;如果气短等症状加重(Grade2-3)，在停用ICI后有必要予以糖皮质激素治疗。原则上使用泼尼松龙1-2mg/kg;但如果病人的血液循环受到影响(Grade4)，可给予糖皮质激素冲击治疗(甲基泼尼松龙1g/天)，为期3天。此外，在某些情况下可能需要心脏起搏器等机械循环支持;在糖皮质激素治疗无效时，有报告称，他克莫司、霉酚酸酯、英夫利西单抗、阿巴泰普等免疫抑制剂和大剂量免疫球蛋白可能有效，但缺乏证据。

2014年上市的纳武利尤单抗是癌症免疫疗法的一个突破，预计ICI的发展将在未来几年加速。 2019年，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法将被批准用于血液肿瘤，该疗法通过对患者自身的T细胞进行基因改造来攻击癌细胞，该疗法大大提高了人们对个性化医疗的期望。近年来，ICI与标准疗法(手术、化疗和放疗)联用，以及两种ICI联合治疗，已经取得了进一步的协同效应。然而，很多人担心联用多种药物可能会增加irAE。因此,心脏病专家和肿瘤专家之间的合作将变得越来越重要。

参考文献

1)Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1721-1728.

2)Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.

3)Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.

4)Zhang L, et al. Eur Heart J. 2020;41;1733-1743.

5)Bonaca MP, et al. Circulation. 2019;140:80-91