HER2抑制剂的心脏毒性
不容忽视的癌症治疗副作用：心脏毒性
VEGFR-TKI药物的心脏毒性
草場仁志(日本九州大学医学研究院病理学和修复医学系副教授)
森山祥平(九州大学附属医院血液学、肿瘤学和心血管医学部)
在这一集中，两位专家将向我们讲述酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的心脏毒性机制及其管理。
什么是VEGFR-TKI药物?
我们先从血管说起。血管是人体的重要组成部分，它负责向人体输送氧气和营养物质，并将一些相关细胞运送到炎症部位。血管形成于人体胚胎时期，它与伤口的愈合、女性月经等生理功能，以及癌症和糖尿病等疾病密切相关。
血管内皮生长因子(VEGF)家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子PIGF-1和PIGF-2，它们与血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、NRP(neuropilin)1和NRP2等酪氨酸激酶型受体结合，并激活下游信号通路，在血管内皮细胞的增殖、分化、迁移，以及调节血管通透性等血管生成中发挥中心作用。
(图1)VEGFR信号和VEGFR-TKI
在许多癌症中， 激活VEGFR介导的信号通路对癌症的生长和进展有促进作用。而VEGFR-TKI，全称“血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂”，是小分子抗肿瘤血管生成的药物，也就是"血管生成抑制剂 "。它可以抑制酪氨酸激酶类受体(如VEGFR)磷酸化，因此被用于治疗各种癌症。
VEGFR-TKI药物有哪些?
VEGFR-TKI除了抑制主要靶分子VEGFR，还抑制除VEGFR以外的很多分子的功能。 以下图表是每种药物的主要靶标以及它们的适应症(日本)。
(表1)VEGFR-TKI药物的主要靶标以及适应症
VEGFR-TKI药物的心脏毒性及危险因素
VEGR 有助于增加人体内一氧化氮和前列环素(具有血管扩张作用)的水平，并抑制内皮素-1(具有收缩血管作用)的产生。如果VEGR功能受损，血压就会上升。*1)因此，VEGFR-TKI 会导致高血压频发(15~40%)，通常较多发生在开始治疗的头两个月内。此外，微血管中毛细血管密度下降以及肾脏的血管内皮细胞损伤也与高血压的发生有关，*1) 有报道认为，有高血压病史，以及同时使用非甾体消炎药和红细胞生成素制剂是危险因素。有时甚至导致高血压急症，需要适当治疗。另外，还观察到其他的心血管毒性，例如心肌损伤，心力衰竭(~5%)，血栓栓塞(0.6-11.5%)和QT延长(0.6-13.4%)。*3)等。在对癌症患者的荟萃分析中，VEGFR-TKI也被认为是心力衰竭和血栓栓塞的危险因素。*4)*5)
除此之外，疲倦(35-50%)、腹泻(30-70%)、手足综合症等皮肤毒性(15~70%)，肝功能损伤(5~50%)的发生频率也比较高。
VEGFR-TKI药物心脏毒性的管理
保持癌症治疗效果的同时，降低毒性风险是预防和治疗的根本。关于VEGFR-TKI药物心血管毒性的管理方法研究得很少，尚无特异性的管理方法。因此，常规的心血管风险管理非常重要。
高血压的治疗目标是早期诊断和控制血压。在开始VEGFR-TKI之前，应评估危险因素(如高血压病史和当前血压)，并治疗现有高血压。开始治疗后，早期发现和治疗高血压可避免严重的并发症。就像通常治疗高血压一样，建议使用ACE抑制剂、ARB和二氢吡啶Ca拮抗剂*6)。 VEGFR-TKI通过CYP3A4代谢，因此应避免同时使用抑制CYP3A4的抗高血压药物(非二氢吡啶类Ca拮抗剂)。对于心功能减退的心力衰竭患者，ACE抑制剂、ARB和β-受体阻滞剂应是首选药物。*6)
另外，VEGFR-TKI还会增加腹泻的频率，出现利尿剂导致的脱水风险。由于存在电解质异常和继发性QT间期延长的风险，应谨慎使用利尿剂。如果出现较严重的高血压，应与心脏病专家协作，共同监测和评估治疗效果，共同讨论VEGFR-TKI的治疗方案，减量，暂停或重启。
在治疗心力衰竭的过程中，应通过超声心动图定期进行评估，以便在心力衰竭症状出现之前早期发现心脏功能的恶化。如果是癌症治疗相关的心肌损害，可在心脏病专家的指导下开始使用肾素-血管紧张素抑制剂和β-受体阻滞剂*6)。
在治疗血栓栓塞症时，如果提示血栓形成，如下肢水肿和D-二聚体升高，则通过下肢静脉超声评估深静脉血栓;如怀疑有肺栓塞，则进行胸部对比CT。当诊断为静脉血栓栓塞症时，为确定抗凝治疗的方法，要逐一评估出血和血栓形成的风险。对于肾功能正常的患者，推荐直接口服抗凝剂(DOACs)，因为此类药物的出血风险比华法林低*6)。 在出现心力衰竭或血栓栓塞时，肿瘤专家和心脏病专家应共同决定抗肿瘤治疗的方案。
近年来，VEGFR-TKI因其蓬勃的药物开发和良好的抗肿瘤效果被广泛用于癌症治疗。人们也越来越重视心血管毒性的管理，而肿瘤科医生和心脏病医生之间的紧密合作也变得更加重要。
参考文献：
1)Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178.
2)Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.
3)日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.
4)Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.
5)Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.
6)Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.