HER2抑制剂的心脏毒性
不容忽视的癌症治疗副作用：心脏毒性
HER2抑制剂的心脏毒性
志賀 太郎(日本癌症研究所有明医院肿瘤心脏病学和心血管医学科主任)
在本系列的第2集中，大仓医生解释了蒽环类药物的心脏毒性。这一期的主题是HER2抑制剂的心脏毒性。曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最著名的药物，当然也有其他的HER2抑制剂。在这篇文章中，我们将概述HER2抑制剂心脏毒性的机制和病理特征，以及日常使用HER2抑制剂时适当管理心血管危险因素的重要性。
HER2到底是什么?
HER2是一种受体酪氨酸激酶，与人表皮生长因子受体(EGFR)相似，因此称为”人表皮生长因子受体-2”。HER2也被称为ErbB2，存在于人类和啮齿动物中。在正常细胞中，HER2作为一个重要的信号分子参与调节细胞的增殖和分化，而HER2基因的扩增或突变参与癌症的发展。HER2基因在唾液腺癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌中表达，HER2抑制剂目前在临床上用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。最有名的药物就是曲妥珠单抗。
另外，HER2也存在于心脏组织和神经系统组织，所以在这些器官中，HER2也会参与细胞的增殖和分化，会发生HER2抑制剂引起的心肌细胞损伤，从而导致心脏毒性。据报道，缺乏心肌特异性ErbB2的条件性基因敲除小鼠出生后会出现扩张型心肌病样症状，心肌细胞凋亡，并且由于主动脉瓣狭窄后负荷增加而容易诱发心力衰竭，继而导致死亡率增高。
(图1)蒽环类药物以及曲妥珠单抗序贯治疗的心肌损害过程
HER2抑制剂的种类
HER2抑制剂属于分子靶向药物，用于治疗HER2蛋白表达的癌症，特别是在乳腺癌的治疗中被广泛应用，胃癌治疗也有在使用。赫赫有名的曲妥珠单抗就是其中之一，还有帕妥珠单抗, 拉帕替尼(靶向Her2和EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)),以及新药T-DM1(曲妥珠单抗+化学药物美坦辛衍生物的抗体偶联药物(ADC)),DS8201(HER2抗体+伊立替康类化疗药物的抗体偶联药物(ADC))。T-DM1不仅通过曲妥珠单抗抑制HER2信号，还将化疗药物DM1直接送入癌细胞，并摧毁它们。 据报道，这些较新的靶向HER2的ADC药物，比起之前的药物引起的心脏毒性要小*3。
(表1)HER2阳性乳腺癌的靶向药物
HER2抑制剂心脏毒性的发生机制
HER2抑制剂可以选择性阻断心肌细胞上的HER2(ErbB2)受体，通过阻断被称为“心肌
HER2抑制剂心脏毒性的作用机制
通过选择性阻断心肌细胞上的HER2(ErbB2)受体，HER2抑制剂阻断了所谓 "心肌细胞的营养"--神经胶质(NRG)通过ErbB4-ErbB2二聚体与心肌细胞结合。由此，心肌细胞的生存和保护信号被破坏，导致了心肌细胞损伤。尤其是HER2受体在蒽环类药物治疗后以补偿的方式在心肌细胞中上调，其表达可能有助于保护心肌细胞不受损伤，并有助于其在蒽环类药物治疗后的生存。因此我们认为，在蒽环类药物治疗后，心肌细胞修复机制受损，导致了心肌损伤(图1和2)*4。
HER2抑制剂心脏毒性的危险因素
下表列出了HER2抑制剂心脏毒性的危险因素。
既往使用过蒽环类药物，有心力衰竭，高血压，缺血性心脏病史，接受过胸部放疗等情况，都会增加心脏毒性的风险。从表格中我们可以看出，心血管疾病的危险因素也是HER2抑制剂心脏毒性的重要危险因素。因此，常规的心血管疾病风险管理在药物性心脏毒性的管理中同样重要。
(表2)HER2抑制剂的危险因素
HER2抑制剂心脏毒性的特征和病程管理
一项关于HER2抑制剂导致心功能障碍发生率的早期分析报告称，当蒽环类药物或环磷酰胺与曲妥珠单抗联合使用时，心功能障碍的发生率高达27%*6. 在序贯治疗中，1~4.1%的患者出现心衰，4.4~18.6%的患者出现左心室射血分数(LVEF)下降。 据报道，即使是序贯治疗，8.7%的患者会出现NYHA III-IV级心力衰竭。所以我们建议：大约每3个月进行一次心功能评估*7。
HER2抑制剂引起的心脏毒性有一个特点，当左心室功能减退停用HER2抑制剂后，左心室功能通常会在2-4个月左右得到改善， 在LVEF恢复正常后即可考虑重新使用HER2抑制剂。
然而，1点需要提醒大家。据报道，曲妥珠单抗治疗后出现心力衰竭的患者中，71%的患者左心室功能在6个月后没有恢复*8。因此我们认为，大约20-30%的患者心功能可能会持续恶化。尽管停用HER2抑制剂，左心室功能可能会恢复，但在出现心脏毒性时，仍然建议使用ACE抑制剂(如依那普利)或β-受体阻滞剂(如Archest)予以心脏保护。
然而长期的心脏保护治疗，特别是在心脏功能已经恢复的患者中，效果并不明确。 我个人的做法是，结合病人的具体情况，当左心室功能减退，肌钙蛋白升高、超声心动图显示功能减退，以及存在心血管危险因素的患者，需要进行长期的心脏保护性治疗。
筛查时机
欧洲临床肿瘤学会(ESMO)在2020年发布的ESMO共识中有如下建议：(图3)
@在开始癌症治疗前检查心功能，
@在癌症治疗开始后每3个月对心功能进行一次随访，
如存在高风险因素，应咨询心脏病专家。肿瘤专家和心脏病专家之间的良好合作对于癌症治疗期间心血管毒性的管理至关重要。
(图3)CTRCD[癌症治疗相关心脏毒性]の管理
―ESMO consensus recommendations 2020―
参考文献
1)Crone SA, et al. Nat Med. 2002;8:459-465.
2)Ewer MS, et al. Nat Rev Cardiol. 2015;12:547-558.
3)Verma S, et al. New Engl J Med. 2012;367:1783-1791.
4)Lenneman CG, et al. Circ Res. 2016;118:1008-1020.
5)Lyon AR, et al. Eur J Heart fail. 2020;22:1945-1960.
6)Nemeth BT, et al. Br J Pharmacol. 2017;174:3727-3748.
7)日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.
8)Tan-Chiu E, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7811-7819.
9)Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190.