肝细胞癌的免疫治疗新进展

肝细胞癌的标准治疗方法有手术切除、射频消融、TACE、药物治疗等。

对于不可切除的肝细胞癌药物治疗为主，近期也有报道药物治疗结合肝动脉血管化学栓塞术的方法能更好的改善预后。近些年晚期肝癌的药物进步，以下列出主要药物被发达国家认可的时间表：

2009年 索拉菲尼

2017年 瑞戈菲尼

2018年 1)乐伐替尼(仑伐替尼) 2)派姆单抗(MSI-H)

2019年 雷默卢单抗

2020年 1)卡博提尼 2)阿特珠单抗+贝伐单抗

如何区分免疫检查点抑制剂(以下称ICI)对肝细胞癌治疗有效呢?

按Immune Class(免疫等级;Pinyol R, et al. Clin Cancer Res 2019)分类可将肝细胞癌分为2大类：inflamed hot tumor(免疫炎性肿瘤)和non-inflamed tumor(非免疫炎性肿瘤)。非免疫炎性肿瘤中有一个亚型，叫做“免疫排斥型”，约占肝细胞癌的30%。该亚型的肝细胞癌患者存在染色体异常，或者WNT/CTNNB1突变等基因异常，ICI对这些患者无效。相反，肝细胞癌中约有30%的患者单用ICI有效，这些患者具备T细胞、巨噬细胞、PD-1信号传递通路亢进，INF高阳性的特征。

在抗肿瘤免疫循环中，被激活的T细胞一旦开始攻击癌细胞，肿瘤微环境中就会产生INF-γ，从而制造更多的PD-L1。PD-L1的高发现可以诱导肿瘤的免疫逃逸(肿瘤躲避免疫的攻击)。实际上，在肿瘤环境中发现PD-L1的表达，就是肿瘤微环境中存在CD8+T细胞浸润的证据。

肿瘤微环境中同时发现“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)”和“PD-L1"的，ICI单药有效，没有发现PD-L1的说明肿瘤处于免疫抑制状态(Teng M, et al. Cancer Research 2015)，ICI单药很难其效果，ICI联合靶向药物治疗可能有效。

2018年获得诺贝尔医学奖的Allison认为，ICI可以使患者持续获益，联合靶向药物能使更多的患者获益(Sharma P. and Allison J. Cell 2015)。

Ⅲ期临床研究IMbrave150证明了阿特珠单抗+贝伐单抗的组合优于人们沿用了十几年的首选方案”索拉菲尼“。阿特珠单抗+贝伐单抗用于一线治疗晚期肝癌，在无进展生存期和总生存期方面都胜过索拉菲尼(Finn RS, et al. N Engl J Med 2020)。

GO30140研究对比了阿特珠单抗单药治疗与阿特珠单抗+贝伐单抗联合治疗的效果，结果显示联合治疗的效果更加，这也说明了贝伐单抗将处于抑制状态的免疫微环境改变成了可发生免疫应答的微环境。癌细胞有能力分泌血管内皮增殖生长因子(VEGF)，可直接促使新生血管(为癌组织提供养分)，也可间接使抑制性Treg细胞增殖，Treg上发现有VEGFR2。贝伐单抗的使用至少可以在这两个方面改善免疫抑制环境。实际上，研究也发现阿特珠单抗+贝伐单抗有效的患者，表现出VEGFR2和Treg的高值，而低值患者并未从该联合方案中获益。

阿特珠单抗+贝伐单抗的研究

评估阿特珠单抗+贝伐单抗的Ⅲ期临床研究IMbrave150中，晚期肝细胞癌(包括肝外转移)肿瘤缩小达到Recisit1.1标准的病例有30%，CR达到8%。用药后首次评估有效的发现时间中位数为2.8个月，CR所用时间的中位数为5.7个月。即使肿瘤占据肝50%以上的高风险患者使用该联合方案仍然有效，总生存期的中位数为7.6个月，传统使用索拉菲尼的OS为5.5个月，且高风险患者的有效率达到25%，非高风险患者的有效率为31%。最值得关注的是CR率，无论高低风险，CR率均为8%，虽然有限，但是晚期肝细胞癌通过药物治疗能达到8%的肿瘤消失，已经令人信心满满了。

另一方面，治疗方案对患者生活质量的影响也越来越得到重视。在IMbrave 150研究中发现，使用阿特珠单抗+贝伐单抗的联合方案，患者生活质量(QOL)开始恶化的中位时间为11.2个月，而索拉菲尼的为3.6个月。实际上相对于所发菲尼，使用仑伐替尼后、雷默卢单抗后患者生活质量的恶化时间也得到推迟。

美国肝癌学会和欧洲肿瘤学会的1线推荐

自2020年12月开始，美国肝癌学会和欧洲肿瘤学会已经把阿特珠单抗+贝伐单抗的联合方案作为晚期肝癌的首次治疗用药推荐，第2选择为索拉菲尼或仑伐替尼(有自勉病的患者无法接受免疫治疗)。

临床研究一方面报告了阿特珠+贝伐的更佳疗效，另一方面也爆出了该方案可使一部分患者的肿瘤更早得发生进展(early PD)，这样患者占19%。相比纳武单抗的37%(CheckMate459)和派姆单抗的32%(KEYNOTE-240)，阿特珠+贝伐还算不错。而含有仑伐替尼的治疗方案早期进展率更低，纳武单抗+仑伐替尼为8.3%，派姆单抗+仑伐替尼为7%(Kudo M. Liver Cancer 2020)。显然，早期进展缩短了患者的生存期，Stein SM, et al. EASL summit 2021报道了相关内容。

进展后使用靶向药物可能更好

在CheckMate459研究中，使用纳武单抗后肿瘤进展且肝脏储备能达到ALBI的患者，再使用索拉菲尼的患者，疗效好于对照组(仅使用索拉菲尼)。在雷默卢单抗的REACH和REACH2研究中，没有发现较大的差异。目前还没有研究到阿特珠+贝伐之后使用哪种靶向药物更好，应为该联合方案进展后有80~90%的患者可以保全肝功能，估计联合方案失败后使用靶向药物的可行的。

Aoki T, et al. Cancers 2020报道了使用ICI(免疫检查点抑制剂)后服用仑伐替尼，在客观缓解率、无进展生存期和总生存期上都表现良好。Osa A, et al. JCI Insight 2018报道了ICI停药后20周，仍然有ICI与T细胞结合的所见。我们知道ICI+仑伐替尼的联合方案有效，那么先用ICI再用仑伐替尼是不是也可能有效呢。此外，在REFLECT、CheckMate459、IMbrave150研究中均发现，使用ICI免疫治疗后，2~4线使用仑伐替尼的均表现出治疗有效，而且从使用ICI开始到仑伐替尼结束，患者的生存期中位时间都到30个月。

β连环蛋白与肝细胞癌

肝细胞癌患者中持β连环蛋白(CTNNB1)突变的占29%。β连环蛋白的突变导致CD8+T细胞无法浸润肿瘤，这些患者使用ICI很可能无效(Luke J, et al. Clin Cancer Res 2019)。实际上有CTNNB1突变的患者使用ICI后进展的为100%，无CTNNB1突变的患者使用ICI后进展的为29%(Harding J, et al. Clin Cancer Res. 2019)。无进展生存期中位数PFS方面，有突变的2.0个月，无突变的7.4个月。目前看有无CTNNB1突变似乎不影响索拉菲尼的疗效。其他的靶向药物可能类似(Morita M, et al. Liver Cancer 2021)。

不做基因检测，用增强MRI(EOB-MRI)可以诊断β连环蛋白突变，EOB-MRI观察到肿瘤从等信号变化为高信号时，80~90%为β连环蛋白突变者。EOB-MRI可能称为预测ICI对肝细胞癌是否有效的标志物(Kudo M, et al. Liver Cancer 2020)。

ICI对NASH相关肝癌是否有效?

常见乙肝、丙肝这些病毒性肝炎演变成肝硬化→肝癌。现在，非病毒性肝炎转化成肝癌的也越来越多了。NASH是非酒精性脂肪肝炎的缩写，在非病毒性肝炎转变为肝癌的患者中，NASH是一个重要病因(Enomoto H, et al. J Gastroenterol. 2021)。

有不少文献报告了NASH由来的肝癌对ICI的反应并不理想。《Inada Y, et al. Hepatology 2019》指出NASH肝癌对ICI的免疫应答可能低于病毒性肝炎由来的肝癌。《Dudek M et al. Nature 2021》指出NASH肝癌的CD8+T细胞抗原与可引发特异性细胞障碍作用的T细胞抗原有所不同。脂肪肝炎由来的肝癌中，IL-15抑制FOXO1，导致不具备癌抗原识别的CXCR6+CD8+T细胞增多。而且，CXCR6+CD8+T细胞有诱导正常细胞死亡，发生肝损伤的作用。《Pfisher D, et al Nature 2021》报道了在NASH小鼠模型中，注射抗PD-1抗体后，只观察到CD8+T细胞的增殖，却没有发现肿瘤减少，同时肝脏纤维化加重，肝癌发生率增加。确认到抗PD-1抗体增加了CXCR6+CD8+T细胞数量。该论文还对接受ICI治疗的肝细胞癌患者做了2项回顾性研究，指出NASH由来肝癌患者与其他原因导致肝癌的患者对比，前者总生存期预后不良。

在使用阿特珠+贝伐的IMbrave150研究中也发现了上述端倪。该研究将NASH由来肝癌和酒精性肝炎由来肝癌同归类于”非病毒性肝炎肝癌组“，对该组的研究发现：阿特珠+贝伐治疗的总生存期中位数(OS)为17.0个月，而索拉菲尼组的为18.1个月，OS的HR比为1.05。病毒性肝炎由来的肝癌方面，乙肝组免疫治疗的OS为19.0个月，索拉菲尼组的为12.4个月，HR为0.58;丙肝组24.6vs12.6，HR=0.43。

根据以上证据，可以发现，阿特珠单抗+贝伐单抗的免疫治疗与目前最常用的靶向药物索拉菲尼对比疗效，免疫治疗对丙型肝炎由来的肝癌最有效，次之为乙型肝炎，而脂肪性肝炎由来的肝癌使用免疫治疗的疗效不见得好于索拉菲尼。

实际上，谨慎的思考，以上的观察并不能说明免疫治疗对非病毒性肝癌无效，只能说明索拉菲尼更有效。临床上发现，发生NASH肝癌时多数患者的肝纤维化并不严重，IMbrave150研究虽然显示出索拉菲尼对非病毒性肝癌的总生存期跟有利，但是在无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)方面免疫治疗更优秀。此外，GO30140研究也发现治疗非酒精性肝炎由来的肝癌，免疫治疗的PFS更优秀。

那么肝癌到底该如何选择免疫治疗和靶向治疗呢?

虽然ICI很可能对非病毒肝炎导致的肝癌无效，但是ICI+VEGF抗体(贝伐)的方案却可能有效，即使今后还需要更多的研究证实该推测。而临床上对NASH由来的肝癌的鉴别诊断时很困难的，因粗线条的诊断某患者为NASH肝癌，而首次治疗不给予其阿特珠+贝伐，可能会对患者不利。出非病理学诊断为NASH肝癌，临床医生应该首先给患者阿特珠+贝伐的治疗，发现肿瘤进展时立刻更换治疗方案。

仑伐替尼

与病毒性非病毒性由来无关，仑伐替尼对肝癌均有效。530例Child-Pugh A的晚期不可切除的肝癌中，103例非病毒性肝癌与427例病毒性肝癌对比，仑伐替尼治疗后PFS中位数9.3个月vs7.5个月;虽然总生存期的对比结果没有医学意义，但是OS中位数为20.5个月vs16.9个月，这些显示对非病毒性肝癌来说仑伐替尼更胜一筹(Hiraoka et al. Scientific report 2021)。

Intermediate stage(中期)肝癌应该先行全身性药物治疗

对巴萨罗纳分类为Stage-B的肝癌首选肝动脉化学栓塞术(TACE)是标准治疗方法。但是做出这个标准推荐的医学证据，来自没有靶向药物的时代。当今的时代应该怎么选择?

Ⅱ期临床研究TACTICS对比了TACE和索拉菲尼。研究对象为不可切除的肝癌，Child-Pugh<7分，曾使用TACE次数0~2次，活性肿瘤10个以下且最大直径<10cm。研究组的治疗方法：索拉菲尼药物治疗2~3周后进行TACE，之后穿插TACE和索拉菲尼，以延长TACE的间隔时间;对照组：只用TACE。结论：研究组的PFS中位数25.2个月，对照组为13.5个月(Kudo M, et al. Gut2020)。研究组OS中位数36.2个月，对照组5.4个月(实际上因TACE失败后大多数人采用了其他治疗方法，该证据最后被评价为无医学意义;ASCO-GI 2021)。

通常认为Intermediate stage的给患者中超过Child-Pugh>7分(肿瘤直径和个数的合计分数)的使用TACE治疗没有意义，但在TACTICS研究中，研究组(索拉菲尼+TACE)显示出跟有效。研究组vs对照组，PFS21.1个月vs9.0个月，OS36.3个月vs25.0个月。

先行给与仑伐替尼治疗，再行TACE的研究，也显示了更好的疗效(Kudo M, et al. Cancers 2019)。仑伐替尼+TACE vs 单独TACE：OS37.9个月vs21.3个月;PFS16.0个月vs3.0个月;ORR(客观缓解)73.3%vs33.3%。

结论靶向药物与TACE联合治疗的有点，有效率高、客观缓解所用时间短、不需选择肿瘤类型、半衰期短，二者结合加权效果更好。仑伐替尼+TACE组合的效果最佳。

利用阿特珠+贝伐方案的转化治疗

专业术语Intermediate stage到底是什么程度的肝癌，其实就是中期、局部晚期，无法直接手术达到临床治愈=CR的肝癌。但是，局部晚期肝癌的终极治疗目标仍然可以设定为临床治愈-CR。IMbrave150研究中，阿特珠+贝伐的客观缓解率达到44%，和其他治疗方法比较，肿瘤缩小能力超强，而且有缩小的患者通过后续的射频消融，TACE治疗，可能每2人中就有1人达到CR(Finn R, et al. EASL HCC Summit 2021)。而且阿特珠+贝伐方案在副作用方面，对局部晚期肝癌维持肝储备能、生活质量方面是比较妥善的。

ESMO指南推荐不适合TACE的肝癌应进行全身性药物治疗，AASLD的2020年版也推荐超过7分标准的局部晚期肝癌不应只接受TACE治疗，推荐全身性药物疗法并用。

利用ICI的术后辅助疗法

Ⅱ期临床试验NIVOLVE对早期切除或RFA(射频消融)治疗后的肝癌进行了单臂研究，使用Nivolmab进行维持治疗做了对比，中风险复发的手术切除22例和RFA33例，平均观察了21.3个月，该策略的治疗1年内无复发率达到76.7%，无复发中位时间达到26.0个月(Kudo M, et al. ASCO2021)。同时发现APC、CTNNB1、TCF7L1、TCF7L2基因突变的患者，与无这些突变的患者相比，复发率高，预后不良。突变群的无复发生存期普遍短;通过免疫组织化学(IHC)方法测得肿瘤浸润T细胞(TIL)高、PD-L1高的患者比抑制性Treg高、β连环蛋白阳性的患者无复发时间更长。

特别声明

1)此文进总结了晚期肝癌治疗领域的新发现、新探索，着眼于世界前沿范围的认知，这些新发现并不能左右国内临床治疗的标准，诊疗请以您的主管医生意见为准。

2)此文的新发现中涉及基因检测，请不要误会，高水平的免疫组化也可以检出此文涉及的基因突变分泌蛋白。并不推荐肝癌病人去做商业性的基因检测(意义不大)，除非您就诊的医院有能力运用这些最前沿的研究成果开展临床治疗。基因检测也请以您的医生推荐为准。