蒽环类药物性心肌病：从发现到寻找
不容忽视的癌症治疗副作用：心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
大倉 裕二(日本新泻癌症中心肿瘤科和心脏科主任)
在本系列的第1集中，日本大阪国际癌症中心的向井 幹夫主任解释了心脏科医生开始参与癌症治疗的背景。在第2集中，日本新泻癌症中心肿瘤科和心脏科主任大倉 裕二博士将向我们讲述应对蒽环类药物性心肌病和心力衰竭可采取的新方法及其必要性。
蒽环类药物导致的心力衰竭可分三个阶段进行预防
阿霉素，也叫多柔比星，是一种抗肿瘤抗生素，自1975年开始在日本使用，至今已近半个世纪。因其治疗效果非常好，目前仍然被广泛用于卵巢癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌和胃癌等肿瘤治疗。阿霉素具有心脏毒性，有心功能异常的患者禁用。然而，随着老年癌症患者的增加，蒽环类药物在有心脏病史癌症患者中的应用越来越普遍。
日本癌症患者的10年生存率已经达到了58.3%，癌症诊疗成果显而易见。 而另一方面，一些使用蒽环类药物的患者由于心脏毒性而不得不中断化疗，他们的生活质量也受到了影响，甚至可能死于心力衰竭。
心脏病专家认为，蒽环类药物导致的心力衰竭通过早期发现可分三个阶段进行预防干预。
(1)防止心脏功能减退;(2)防止发生心力衰竭;(3)防止慢性心力衰竭的加重(图1)。 然而事实上，这一概念在癌症诊疗中并没有得到广泛认同。这就是为什么我们会看到有些癌症患者在没有进行过任何预防的情况下出现了严重心力衰竭。
(图1)心脏衰竭的进展阶段以及预防蒽环类药物性心肌病的时机
2021年3月，“脑卒中和心血管病防治基本法则”行动计划的核心-《战胜脑卒中和心血管病第二个五年计划》发布*1)。“心力衰竭”被列为与恶性肿瘤相关副作用的重点。"预防和早期发现心力衰竭 "的概念应当向公众宣传，并将其逐渐成为癌症治疗的一部分。
蒽环类药物性心力衰竭的发生率及危险因素
蒽环类药物引起的心脏毒性发病呈剂量依赖性。当阿霉素剂量累积到400mg/㎡时，3-5%的病人会出现心力衰竭，剂量累积到550mg/㎡时发生率为7-26%，剂量累积到700mg/㎡时发生率为18-48% * 2)。除累积剂量外，还应密切关注以下情况：65岁以上的老人，儿童，接受过胸部和纵隔放射线照射的患者、使用其他心脏毒性药物如曲妥珠单抗的患者，以及既往有心脏病史及并发症、心血管疾病风险(吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖)的患者，这类人群更容易发生心力衰竭。因此，为防止心脏功能损伤，应该给与此类人群心脏病和心血管疾病风险的干预。*3)(图1：1级预防)
近年来，全基因组关联分析表明，编码肌联蛋白Titin的基因截断突变，是导致扩张型心肌病的遗传变异之一，它使患者容易受到蒽环类药物的心脏毒性影响*4).该五年计划包括药物基因组学(PGx)的推进，旨在五年内确定两个涉及抗癌药物心脏毒性的基因。在肿瘤心脏病学领域，基因组医学即将开始*1。
蒽环类药物性心脏毒性的发生机制
蒽环类药物会导致部分患者不可逆的心肌损伤。受损的心肌细胞无法恢复。蒽环类药物会诱发线粒体中铁的积累和活性氧的过度合成，从而导致线粒体和细胞的损伤。它们会抑制对DNA修复至关重要的拓扑异构酶Ⅱβ，并诱发DNA双链断裂和细胞凋亡。周围的血管内皮细胞对心肌细胞的平衡至关重要，当它们也受到损伤后，会导致心肌细胞的适应性和生存率降低。而心肌的成纤维细胞和祖细胞也错综复杂地参与其中。*4*5)
蒽环类药物性心脏毒性的监测和治疗
蒽环类药物的心脏毒性分为急性心脏毒性，慢性(早期)心脏毒性，迟发性(慢性晚期)心脏毒性3个类别。
(表1)蒽环类药物心脏毒性的临床分类
随访发现，心脏毒性最初是发生在心肌细胞层面的损伤，继而引发心脏机能逐渐下降，最终破坏心脏代偿机制导致心力衰竭。发生心力衰竭的患者，在给与蒽环类药物治疗后，血清肌钙蛋白会发生一过性增高，左心室射血分数(LVEF)下降。此时如果使用心脏保护药物治疗，大多数的患者LVEF会部分恢复，而一部分患者LVEF会恶化并出现心力衰竭。Cardinale等研究者发现，9%的患者在接受蒽环类药物治疗后出现心脏毒性(LVEF <50%)。而98%的心脏毒性发生在化疗结束后的1年内(中位数3.5个月)*6)。使用依那普利和卡维地洛的治疗可以使82%的患者康复。在无症状的心脏功能减退(图1：stageB)患者中，我们发现心脏保护药物可以预防恶化，即可以预防心力衰竭。(图1：stageC)(图1：2级预防)
这就是为什么提早干预最有效的原因。然而，一旦错过了这个干预机会就会发生心力衰竭。这种不可逆的心肌损伤，治疗非常困难，可能会进入stageD。
早期发现的有效检查
如果对所有患者定期进行超声心动图检查，就有可能早期发现。但由于医疗资源有限，欧美肿瘤学会的共识认为，应优先考虑高危人群(表2)。
(表2)最新指南中蒽环类药物使用的相关推荐(推荐等级A,B)
总论
1.1心脏病的筛查和治疗 【I.A】 1级预防
1.1 治疗中心脏毒性的安全确认 【I.A】
1.2 心脏科，肿瘤科，血液科，放疗科医生的紧密合作【III.A】
治疗开始前的筛查・1级预防
2.1 心力衰竭高风险患者的标记物测定【III.A】
2.2 2.3 治疗开始前心电图和心脏超声检查【I.A】
3.1心力衰竭高风险患者予以心脏保护性药物(预防性治疗)【II.B】 1级预防
心力衰竭阶段A
4.1心脏收缩功能的评估：2D/3D心脏彩超或核磁共振
反复评估时使用同种检查方式
4.2 阿霉素剂量250mg/㎡时需要评估左心室功能
每增加100mg/㎡时，治疗结束后评估左心室功能
7.1 定期筛查心脏收缩功能：治疗开始后6~12个月，治疗开始后2年，以及之后也应定期筛查
心力衰竭阶段B
5.1 治疗后LVEF下降超过10%，下降到40~50%时
●咨询心脏科医生(最好是肿瘤心脏科医生)
●开始使用心脏保护性药物 2级预防
●使用蒽环类药物后测定标记物，进行心脏检查
●继续评估心脏收缩功能
●考虑是否继续蒽环类药物治疗，可否更换替代药物【III.A】2级预防
心力衰竭阶段C
6.1 LVEF40~50%时给与心脏保护性药物【I.A】3级预防
6.2LVEF<40%考虑蒽环类药物的替代药物治疗【IV.A】3级预防
6.3 诊察，再次评估LVEF，心脏标志物测定【III.A】
蒽环类药物治疗后的肌钙蛋白测量，可被用来进行风险分级。肌钙蛋白不升高的患者，随后出现心力衰竭的可能性较小，从而可减少超声心动图检查的频率*7)。而肌钙蛋白水平升高和后续持续升高的患者更有可能发展为心力衰竭，可开始启用心脏保护药物的治疗，以及增加超声心电图的检查频率。此外，采血时间和指标的范围标准目前仍在研究中。
对已经停止蒽环类药物治疗数月以上的患者，可通过危险因素分级，BNP(B型钠尿肽)和NT-proBNP(N端脑钠肽前体)的辅助诊断来早期发现心力衰竭。根据美国弗雷明翰州对普通居民的流行病学研究发现，BNP对LVEF<40%的心脏失代偿有很好的敏感性，但对LVEF在50%左右的患者则没有敏感性*8)，因此BNP可用于检测接近C期的B期晚期患者。
尽管BNP检测对儿童和青少年癌症患者的蒽环类心肌病早期预测可能没有作用*9)，但BNP仍然是一个非常有用的标记物。具体请参考官方文献和协会的网站，了解更多关于BNP检测的信息*10*11)。
我们使用超声心动图来捕捉无症状的心脏失代偿阶段(B阶段)的早期异常。整体纵向应变 (Globallongitudinalstrain, GLS)测量使用的是斑点追踪方法，在早期检测药物性心肌损伤方面似乎比LVEF更敏感。欧美肿瘤学会的指南也推荐使用这种方法，但这可能还需要一些时间，因为它已经超出了现阶段的意识范畴*12)。因为心脏功能减退发生在癌症治疗结束后一年内，所以我们建议在癌症治疗结束后的六个月和一年时进行超声心动图检查。当然随访也是必不可少的，因为异常情况可能会被遗漏或在之后才变得明显。风险因素越多，随访和定期监测就应该越密切。
心脏毒性为何总是在重症化之后才被发现?
以下情况是导致早期发现受阻的原因：
@患者和医生错误地将气短、肿胀和疲倦归咎于癌症;
@医生和药剂师错误地认为，只要不超过药物最大累积剂量，就不会发生心力衰竭;
@癌症治疗结束后，患者没有得到随访;即使得到随访，患者也没有与临床医生谈论过对心力衰竭的担忧;
蒽环类药物导致的迟发性(慢性晚期)心肌病在很大程度上是由于医疗卫生系统缺乏认知和协调不力的问题。与中风、心肌梗塞和糖尿病相比，人们对心力衰竭普遍缺乏认识，这是一个长期存在的普遍问题。为了督促接受蒽环类药物治疗患者自我检查心衰，必须普及心衰的相关知识。对心力衰竭的发病进行早期识别和治疗可以防止重症化的发生(图1：3级预防)。
最新的2020ESMO指南指出 "关注癌症幸存者"。 虽然在接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者中，只有3-6%的患者会出现药物性心肌损伤，但我们绝不能掉以轻心，我们需要为今后的患者开辟一条解决之道。在医院里，肿瘤科和多学科专业人员之间的合作是解决问题的关键*14)。这一点至关重要。
参考文献：
1) 日本脳卒中学会・日本循環器学会編. 脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画 ストップCVD(脳心血管病)健康長寿を達成するために. 2021
2) Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.
3) 日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p10-11.(赤澤 宏 心機能障害/心不全 アントラサイクリン系薬剤)
4) Garcia-Pavia P, et al. Circulation. 2019;140:31-41.
5) Kadowaki H, et al. Circ J. 2020;84:1446-1453.
6) Cardinale D, et al. Circulation. 2015;131:1981-1988.
7) Cardinale D, et al. 2004;109:2749-2754.
8) Vasan RS, et al. JAMA. 2002; 288:1252-1259.
9) Michel L, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:423-433.
10) 猪又孝元ほか The Manual心不全のセット検査. メジカルビュー社;2019.
11) 日本心不全学会：血中BNPやNT-proBNP値を用いた心不全診療の留意点について
12) 日本心エコー図学会編.抗がん剤治療関連心筋障害の診療における心エコー図検査の手引
13) Okura Y, et al. J Clin Epidemiol. 2004;57:1096-1103.
14) 日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p.176-178.(大倉 裕二、吉野 真樹 腫瘍循環器診療における連携のコツと工夫多職種連携)
15) Okura Y, et al. Int J Clin Oncol. 2019;24:983-994.