日本2015癌症骨转移指南（6）
CQ21.评估骨转移的治疗效果，何种影像检查方法有效?
答：如果使用CT、MRI可以鉴别包括可测量的软组织成分在内的溶骨性病变和混合性骨病变，可以尝试评估治疗效果。
解说：
上世纪70年代制定的骨转移治疗效果评估标准规定使用X线或骨扫描作为检查手段，但它们很少能描绘出边界清晰、大小可测量的病灶，并缺乏客观性和影像重现性。之后，影像诊断方法发展迅速，RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)指南1.1修订版做出了如下规定：1)骨X线、骨扫描、fluorodeoxyglucose-positron emission tomography(FDG-PET)不适用于骨转移的治疗效果评估;2)当可以鉴别包括软组织成分在内的溶骨性病变和混合型病变时，可以使用交叉扫描的computed tomography(CT)、magnetic resonance imaging(MRI)评估骨转移治疗后的疗效;3)没有影像检查方法可以恰当的评估成骨性改变的治疗效果。
美国前列腺癌工作2组(Prostate Cancer Working Group2)规定了使用骨扫描诊断前列腺癌
progressive disease(PD)的标准。为了规避治疗初期的flare-up现象，将初次评估的时间规定在第12
周以后。当评估时间点出现2个新病灶怀疑PD时，须间隔6周后再用骨扫描诊断，此时评估为进展的才
可做出PD诊段。日本泌尿器学会、日本病理学会、日本医学放射线学会也采用了上述评估标准。要注
意，这个标准并不是对现在所有患者的骨转移疗效评估有效，且骨扫描仅对成骨性转移的新发病灶评估有
效。可以尝试用骨扫描做定量评估。Bonescanindex(BSI)可以利用骨扫描得到的高聚集部位大小、位
置、分割区域内的个数、聚集部位的计数分布等数据自动检测出可能的骨转移病灶，定量全身骨量的百分
比。有前瞻性研究分析了88例去势抵抗性前列腺癌患者，就BSI、前列腺特异抗原(prostate specific
antigen：PSA)和预后的关系，发现治疗前后的BSI变化率比PSA变化率更能反应良好的预后。目前，
正在对该结论进行大规模前瞻性研究。
通常使用conventional CT评估溶骨性病变或溶骨成骨混合型病变的治疗效果时，推荐使用RECIST指南1.1修订版的检查方法。使用perfusion CT可以尝试评估抗血管新生药物的治疗效果，但没有用于骨病变评估的研究。
通常使用conventional MRI评估溶骨性病变或溶骨成骨混合型病变的治疗效果时，推荐使用RECIST指南1.1修订版的检查方法。弥散加权成像MRI可以勾画出组织内水分扩散的状态，也可以用表面弥散系数(apparent diffusion coefficient：ADC)定量弥散程度。肿瘤组织细胞密度高，组织内水分具有弥散范围小，弥散运动差(ADC低)的特点，经治疗后的肿瘤细胞减少，弥散运动得到改善(ADC增加)。在多个癌种中可以观察到治疗后原发病灶或转移病灶的肿瘤缩小与ADC变化相关。有人提出当ADC值超过阈值说明抗肿瘤有效，实际上治疗前后的ADC变化受患者个体差异影响大，ADC值不合适用于疗效评估。
增强成像MRI(Dynamic contrast-enhhanced MRI：DCE-MRI)可以非介入的监测局部血流和血管通透性，常用于肿瘤治疗效果的评估。使用DCE-MRI评估乳腺癌的骨转移模型，研究发现治疗反应良好群的增强效果明显减弱，出现峰值的时间延迟。但是目前还不知道其对人类的评估是否有用。
FDG-PET是通过观察肿瘤细胞对FDG代谢反应的聚集程度进行影像诊断的方法。RECIST指南1.1修订版认为FDG-PET不适用于骨转移治疗效果的评估。同时也有人提倡导入FDG-PET评估治疗效果，目前的FDG-PET还存在摄像方法的标准化，疗效评估标准的妥当性，再成像等诸多问题，到运用于临床评估仍有很多课题需要解决。正在进行临床研究。
Patient-reported outcomes(PRO)指，在没有医务工作者的修正和解释的情况下，对从患者处直接获得的患者健康状态相关数据进行分析。为了对患者信息定量，科学评估，PRO的评估规则对数据的信赖性、得当性、反应性、可及性进行了特别约定。过去的PRO尺度认为采用很高的客观性评估标准对新药评估很重要，近些年PRO的尺度设定开始向患者真实获益的目标靠近。骨转移疼痛方面，McGill-Melzackpresentpain intensity(PPI)scale或brief pain inventory(BPI)scale正在成为临床新药的PRO标准。有人提出将疼痛减轻的程度和麻药使用量做为姑息放疗的临床试验疗效评估标准。
CQ22.非阿片药物对骨转移的疼痛缓解是否有效?
推荐：给药非阿片类药物有效。
推荐度：强
专家委员会共识合意率：100%证据等级：C
解说：
不限于骨转移疼痛，WHO止痛本身推荐针对轻度疼痛使用非阿片药物止痛。没有大规模的随机对照试验(randomized controlled trail: RCT)可以证实非阿片药物治疗骨转移疼痛有效，有数个小规模对照研究、观察研究的证据。
Joisy等报告了如下小规模研究。对需要持续注射吗啡的8例患者每隔6消失静脉注射1次20mg的ketorolac，其中7例的吗啡可以减量，且他们因吗啡引起的消化道障碍得到缓解。有案例报道过需要持续给药芬太尼的难治性骨转移疼痛，持续给药ketorolac也有镇痛效果。日本报道使用洛索洛芬对骨转移疼痛有效。后明(医生名)的案例分析报告了8名骨转移疼痛患者使用对乙酰氨基酚，6名有效。
对癌性疼痛的系统性分析认为非甾体药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs)并不是特别有效，关于安全性方面NSAIDs药物之间无差别，是否与阿片类药物联合使用的问题上褒贬不一。因为都是小规模临床研究，很难给出结论。另一方面，仅限于骨转移疼痛的系统性分析认为，洛索洛芬、NSAIDs、糖皮质激素均对镇痛有效。激素不是镇痛药物，目前有观察研究认为激素作为辅助药物，对放疗过程中的一过性骨转移疼痛加剧有治疗效果。Chow等的前瞻性研究报告了33例采用单次放疗(8Gy)的有痛性骨转移，口服地塞米松8mg放疗后2天内的pain flare减少至3%。类似的研究，还有Hird等的Ⅱ期临床研究，报告了41例患者放疗后的10内发生pain flare的有9例(22%，放疗后第1~5天7例，第6~10天2例)。
根据以上的信息，制定本指南时的专家意见如下：虽然该项CQ的医学证据不十分充分，治疗骨转移的疼痛推荐NSAIDs及洛索洛芬钠作为非阿片类药物使用。但是必须对这些药物的有害事象(肝损伤、肾损伤、胃肠失能、心血管毒性等)进行观察，特别需要注意长期用药者。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ23.阿片类镇痛药对骨转移的疼痛缓解是否有效?
推荐：使用阿片类镇痛药物有效。
推荐度：强
专家委员会共识合意率：96.6%证据等级：C
解说：
关于该CQ，检索过去10年内的文献高质量的研究不足，我们将检索范围扩大到1995年后，发现2个随机对照试验(randomized controlled trail: RCT)。其中一项RCT研究了给与非阿片类药物镇痛的中度至重度的骨转移疼痛460例，使用简明疼痛评估量表对比研究芬太尼透皮贴剂(25μg/小时)与可待因・对乙酰氨基酚合剂(120mg/日)的镇痛效果。研究中422例的结果有效，2组均得到了充分的疼痛缓解，芬太尼透皮贴剂组的镇痛效果更好，副作用包括便秘、睡眠障碍和恶心，单均可控制。进一步对处方了吗啡缓释剂或者芬太尼透皮贴的numeric rating score(NRS)4级以上的246例进行研究，安慰剂组与可待因・对乙酰氨基酚合剂的RCT结果显示，安慰剂组的pain intensity difference(PID)为0.3，可待因・对乙酰氨基酚合剂的为1.5，后者的镇痛效果有意义，疼痛缓解的满意度方面，可待因・对乙酰氨基酚合剂组比安慰剂组高。除此之外，有多项研究能够证实WHO的镇痛方法对包括骨转移在内的疼痛有用。综上所述，阿片类镇痛药物对缓解骨转移疼痛有效。
骨转移的疼痛包括安静时的持续性疼痛和爆发性(体动时的，无法预测的)疼痛，对不同的疼痛，治疗方针可能有差异。在骨转移爆发性疼痛相关的前后对比研究中，针对25例有骨转移的体动性疼痛患者，给他们持续地注射吗啡疼痛消失(NRS4以下)，试图增加定时口服吗啡剂量以期待缓解他们的体动性疼痛时，他们出现恶心、呕吐的副作用而无法增加口服吗啡剂量。安静时的定时增量给与吗啡来缓解疼痛，有给药过量增加副作用的风险。对包括骨转移在内的爆发性疼痛实施抢救镇痛给药(Rescue medicines)有用的系统性分析认为，抢救镇痛的给药剂量不用遵从定时给药的剂量，完全有必要根据患者的实际情况调整剂量。
从本指南的见解和专家组共同意见中可以做出如下推荐，即缓解安静时疼痛可增加定时定量的阿片类药物剂量，当无持续性疼痛而仅出现爆发性疼痛(体动疼痛、发作式疼痛)时，推荐抢救镇痛给药，只要患者不出现嗜睡等副作用，可考虑增加阿片类和抢救镇痛药物的剂量。在增加阿片类药物剂量时须对患者进行观察。
对98例有骨疼痛的患者进行疼痛评估后，发现他们中的17%存在神经性疼痛。神经性疼痛比无神经性疼痛的患者疼痛更强烈。阿片类镇痛药物有时无法完全缓解神经性疼痛。在副作用可容忍的范围内当增加阿片类药物的剂量也无法镇痛时，须考虑其他镇痛方法(使用镇痛辅助药物)。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ24. 锶89的内部放疗对骨转移的疼痛缓解是否有效?
推荐：当其他镇痛方法无法缓解疼痛时有效。
推荐度：弱
专家委员会共识合意率：100%证据等级：B
解说：
关于缓解骨转移疼痛的放射性药物的研究包括了锶89，它们几乎都是案例数较少的研究。有关锶89的荟萃分析显示它有利于短中期(1~6个月)的疼痛缓解，约2/3的患者可期待疗效，完全解除疼痛的患者约占20~30%。同时，由于Sr-89的使用，患者可在下调镇痛药物剂量和改善生活质量方面获益。日本的社会保险承认Sr-89，其他国家可使用钐-153(Sm-153)、铼-186(Re-186)。按癌种区分评估，Sr-89对前列腺癌的疗效最佳。因前列腺癌的骨转移为成骨性转移，Sr-89作为钙类似物聚集于骨的能力较强。乳腺癌方面，与前列腺癌一样有效，但有文献认为其有效性没有得到完全证实。多数文献并没有提示使用Sr-89时存在癌种差异，其他癌种的骨转移使用Sr-89并无妨碍，其使用说明书的适应症为“实体肿瘤患者的骨扫描呈阳性影像的骨转移部位”。
认为外部照射和Sr-89具有同等效果的文献很多。很多文献认为Sr-89引发恶心、呕吐的频率更低。关于外部照射与Sr-89联合使用的问题，一部分文献认为联合使用增强了外部照射的效果，另一部分认为效果相当，此问题并没有定论。
关于Sr-89与骨修饰剂(MBA)的联合使用，前列腺癌方面有文献指出Sr-89与唑来膦酸联合缓解疼痛的疗效好于Sr-89单独使用。在对非小细胞肺癌无骨转移症状的患者的随机对照试验(randomized controlled trail: RCT)中，认为联合使用Sr-89与唑来膦酸对骨关联事项(skeletal related event：SRE)和总生存期(overallsurvival：OS)的改善有效。目前无Sr-89与地诺单抗联合使用的证据。
Sr-89与化疗联合使用的报道很少，联合使用多西他赛治疗前列腺癌的研究证实使用1次Sr-89对化疗无影响，并改善了患者的OS。低剂量联合使用顺铂治疗前列腺癌的RCT研究认为，在疼痛的缓解、疼痛无复发时间、无新出现疼痛的生存时间方面，联合治疗有效。关于Sr-89的使用时机，目前没有高级别的医学证据，普遍认为应尽早使用。
Sr-89联合内分泌治疗，目前没有对照试验，联合治疗的有效性不明。
曾观察到过Sr-89的抗肿瘤效果，但都是附随效果，使用Sr-89的目的并不是为了期待抗肿瘤治疗效果。日本国内的医疗机构报告过Sr-89用于前列腺癌患者时前列腺特异抗原(prostate specific antigen：PSA)下降，改善了患者的生命预后。但仍需进一步证实。Sr-89可每隔3个月反复用药，反复用药的镇痛效果呈降低趋势，当首次使用Sr-89有效后应考虑反复使用。有害事象方面以骨髓毒性为主，15~50%发生血小板减少，多数为Grade2以下。白细胞减少的频率小于血小板减少，与化疗联合治疗时需要特别注意骨髓毒性。使用Sr-89务必避开弥散性血管内凝血综合征(disseminated intravascular coagulation：DIC)和严重血小板减少症的进展期患者。
作为前列腺癌的骨转移药物，2013年5月美国承认了镭-223(Ra-223)，相对于发射β射线的Sr-89的治疗目的为缓解疼痛，发射α射线Ra-223具有较大的生物效应，可期待其发挥抗肿瘤效果。据大规模RCT对照研究，Ra-223在OS、SRE的时间延长方面获得了具有医学意义的证据，且其副作用并不比安慰剂组多，也期待该药获得日本的承认。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
无大规模临床研究。虽然有多个RCT，但因案例数少医学证据的质量不高。缺少Sr-89与纯安慰剂的对照研究。此外，已有的Meta分析中除Sr-89之外，还包括了与其他放射性药物联合治疗的情况。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ25.康复训练对骨转移的患者是否有效?
推荐：对提高ADL和QOL，以及预防废用综合征有效。
推荐度：弱
专家委员会共识合意率：96.6%证据等级：C
解说：
有文献指出联合使用放疗、手术、骨修饰剂(bonemodifyingagents：BMA)为主的药物治疗后，对骨转移患者进行康复训练能够改善疼痛、日常活动度(activities of daily living：ADL)、生活质量(quality of life：QOL)，并能预防患者的功能退化，进一步延长生存时间。Jane等报告了按摩缓解安静时疼痛的效果。Ruff等针对有症状的脊椎骨转移患者进行了小样本(n=42)对照研究(randomized controlled trail: RCT)，试验组在治疗的基础上实施了移动、排便/排尿辅助、呼吸训练、摄食练习和皮肤护理等康复训练，对照组无康复训练，在疼痛分数改善(p<0.001)、镇痛药物剂量减少(p<0.001)、抑郁状态改善(beck depression inventory分数、satisfaction with life scale分数、p<0.001)方面康复训练组获得了有意义的提高。Tang等的回顾性研究显示康复训练可以改善转移性骨髓肿瘤的functional independence measure(FIM)分数，除了功能恢复改善良好的群体生存期也得到延长(p<0.02)。体动性疼痛的康复训练包括缓慢动作速度指导、回旋动作规避指导、分散负重指导以及训练、外设装备、场景设定等。
关于康复训练中的骨折风险，有回顾性研究得出结论：长管骨骨折的风险很小(1/96)，而康复训练的获益更大。
目前正在进行RCT(ACTRN12611001158954)对有骨转移的前列腺癌患者给与3个月的程序性康复训练，观察其与无训练人群的差异。主要研究终点是使用Medical Outcomes Study Short-Form 36(SF-36)问卷来评估身体各项功能，试验组和对照组各45人。2013年中间分析报告了两组的情况，试验组中83%的人接受了康复训练，没有发生需特别记录的有害事象，试验组在肌力等身体功能和身体活动性方面表现良好。
虽然卧床可以降低骨关联事件(skeletal related event：SRE)的发生风险，但长期卧床造成患者的ADL和QOL向不良方向发展，废用综合征还易引起褥疮、尿路结石、肠梗阻、深部静脉血栓，坠积性肺炎等引发的呼吸衰竭、败血症增加了患者的死亡风险。一方面需要考虑SRE风险，另一方面康复训练可以提高或维持骨转移患者的ALD和QOL。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
无充分的医学证据，参考了physiotherapy Evidence Database(PEDro)、癌康复训练教材。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) No
▋患者的价值观、向好真实或一致 No
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 No
CQ26.对骨转移患者的介护都有哪些内容?
答：有患者教育(教育患者识别症状、降低骨折风险的防范方法、副作用的预防和自我管理)、按摩治疗等。
解说：
欧美开发了对骨转移患者进行疼痛管理的患教活动，并取得了有效验证。被命名为PRO-SELF的心理教育为患者设定了每周1次，共计6次的个性化课程，在第1次课程中评估患者对疼痛管理的知识掌握情况和态度，然后制定患教计划。护士负责鉴定患者的知识不足部分，为患者提供疼痛和副作用管理的说明书，教患者学习药箱的使用方法，如何向医生传递无法缓解的疼痛的描述方法。在第1、3、6周上门服务，第2、4、5周电话随访，并教育患者如何通过变更计划来改善疼痛。PRO-SELF的随机对照试验(randomized controlled trail: RCT)结果显示，在癌性疼痛管理的知识，疼痛缓解程度上受教育组都更胜一筹。近些年，该课程被挪威、德国引进并编辑成了各自国家的课程，他们对该课程的临床效果进行研究后发现，虽然提高了患者对疼痛管理的知识，但是实际缓解程度与对照组无差异，PRO-SELF的效果需要进一步验证。对患者教育介入的系统性分析也显示，患教活动虽然降低了患者的疼痛强度，但是并没能改善患者的生活质量(quality of life: QOL)。
患者能早期识别骨转移症状并向医务工作者报告，学习降低骨折风险的安全对策，对维持他们的身体机能和QOL非常重要。为了使患者从起始治疗就最大获益，必须让他们了解副作用对策。特别注意颚骨坏死(osteonecrosis of the jaw：ONJ)，发症不仅影响后续治疗，还严重波及患者的QOL。为了降低ONJ的发生风险必须教育患者实施自我管理。具体的教育内容包括：治疗前进行口腔科治疗和义齿调整的必要性;治疗中注意口腔卫生的必要性;鼓励口腔护理;推荐定期的口腔检查;早期发现口腔内异常尽早报告等。
台湾的研究报告了为骨转移患者按摩的治疗方法。报告中提到经4个月按摩培训的护士为患者做按摩，按摩时注意骨转移部位，并没有发生不良事件。按摩的RCT分析认为接受按摩组群的疼痛得到缓解，按摩后的松弛状态可保持16~18小时。