日本2015癌症骨转移指南（4）
日本发行骨转移诊疗指南的目的
发生骨转移的癌症患者较多，在过去的解剖案例中可知，前列腺癌和乳腺癌患者约有70~80%发生骨转移，肺癌约有40%存在骨转移。骨转移引起疼痛、骨折、脊髓压迫、高钙血症等，如果不能较好的控制骨转移，患者的生活质量将蒙受巨大损失。
止痛、放疗、手术是传统的骨转移治疗方法，近几年新开发的骨修饰剂、骨水泥治疗显著提高了骨转移控制率，进一步遏制了骨转移造成患者生活质量下降的状态。但是这些治疗方法的科学依据和临床实践仍有不足。
就此现状，在骨科医学会、泌尿科医学会和放射肿瘤学会的协助下，日本临床肿瘤医学会组织编纂了骨转移诊疗指南，试图给更多的临床医生参考，并希望该诊疗指南能为提高癌症患者的生活质量做出贡献。
日本临床肿瘤学会 理事长
大江 裕一郎
翻译指南的目的
癌症的骨转移发生率较高，骨转移严重影响了患者的生活质量，就骨关联事件(SRE)的处理标准亦不统一，之前还没有世界标准的骨转移诊疗指南。于2015年出版发行的日本《骨转移诊疗指南》从骨转移的发生，流行病学、病理学、生物学、治疗目的和治疗方法等方面对癌症的骨转移诊疗进行了全面的科学论证，给出了诊疗指引，内容详实;参与编篡的专家委员会由日本国内的肿瘤内科、骨科、介入科、核医学科、病理科、放疗科、影像诊断科、姑息治疗科、口腔科的30名权威专家组成，他们参考了日本国内以及全世界的339篇文献，医学证据和临床经验都值得信赖。我全文翻译了指南的核心部分，希望患者及患者家属在科学、客观的理解癌症的基础上，能更早期地正确对待骨转移，理解并配合医师的诊治，收获更好地生活质量。
该译文并不是我国官方推荐的诊疗标准，仅供读者参考。诊疗请以医师的诊断和处方为准。
原版指南于2015年3月由日本出版商“江南堂”在日本国内发行。本译文为非卖品，任何以商业利益为目的使用本译文的行为，发生著作权等法律后果时须自行承担，译者概不负责。
为了简明扼要，该译本上除了原文对专家委员成员的介绍，以及各专家与外部的利益关系说明(日本要求参与制定指南的专家声明与医药厂家的利益关系)，以及专用名词解释部分。
译者富 啸
2021年1月
指南译文的阅读方法
原版日本骨转移指南的正文分总论和Clinical Question两部分，针对每个具体问题，CQ以问、答和解说的方式阐述。本译文就以上两个部分做了全文翻译，省略了医师利益相关、专业术语解释的附件部分。指南的科学依据来自2003年至2013年期间的339篇医学文献，文末记载了这些文献的索引。
【科学依据强弱度的示意】A=强 B=中 C=弱 D=非常弱
【诊疗方法推荐度的示意】强推荐=推荐实施或不实施，弱推荐=建议实施或不实施
【专家委员会合意率】制定本指南的专家委员会对该项治疗的推荐活建议结论，投赞成票的专家比率。
CQ11.射频消融疗法对骨转移的治疗是否有效?
推荐：有文献报告射频消融疗法是缓解骨转移疼痛的有效方法(推荐在其他方法无效后使用该方法)。
专家委员会共识推荐度：无推荐度评价
合意率：96.6%证据等级：C
解说：
射频消融疗法(radiofrequency ablation：RFA)指，在影像引导下向病变部位穿刺插入电极针，热凝固特定区域的治疗方法。目前日本社会保险仅对肝恶性肿瘤的治疗承担费用。在能够实施安全穿刺的区域RFA可对肝脏以外的病灶进行治疗，有文献指出该方法对肺、肾、肾上腺的恶性肿瘤治疗有用。
对骨转移病灶实施RFA治疗的首次医学报道出现在1998年，有2个RCT对比试验确立了该方法可缓解有痛性骨转移疼痛的地位。目前没有RFA与现有治疗方法(放射线治疗、药物治疗、外科治疗)的对照研究，但有不少回顾性研究和案例报告。日本国内正在开展前瞻性研究，还需要时间等待公布临床试验的结果。目前日本对放疗不响应或无法放疗的患者实施RFA自费治疗。对骨转移的治疗设备与肝脏治疗的相同，需要在有经验的专科医生处接受治疗。
另一方面，经皮的冷冻消融也是一种抗肿瘤治疗方法，日本国内仅用于小型肾肿瘤治疗。冷冻消融与RFA一样，也可以用于肾以外的肿瘤治疗，有文献报道其治疗有痛性骨转移有效。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
2个RCT研究报告了RFA可作为缓解治疗骨转移疼痛的治疗方法，但是有效率并不明确。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) No
▋患者的价值观、向好真实或一致 No
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 No
CQ12.骨修饰剂(BMA)对肺癌的骨转移是否有效?
推荐：无论有无症状，使用唑来磷酸或地诺单抗对抑制骨相关事件(SRE)有效
推荐度：强
专家委员会共识合意率：100%证据等级：A
解说：
原发性肺癌是相对高频发生骨转移的疾病，日本国内外的回顾性研究报告了其发生率约30~40%，近些年日本对骨转移进行了前瞻性观察研究，使用fluoroxyglucose-positron emission tomograhy(FDG-PET)检查，在48%的非小细胞肺癌和40%的进展型小细胞肺癌中确认到骨转移。肺癌骨转移发生骨相关事件(skeletal related event：SRE)的频率较高，至此的报告记载中确诊已有骨转移的进展期肺癌时合并SRE的占20~30%。SRE中对骨转移进行放射线治疗的最多，其他还包括病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等。从骨转移的发生到SRE的发生时间方面，乳腺癌和前列腺癌比较早，为了预防SRE，在确诊骨转移后有必要进行早期干预。多发性骨转移、男性、performance status(PS)不良是合并SRE的风险因素。
发生骨转移的肺癌分期为Ⅳ期，针对PS良好的患者推荐细胞毒性药物或分子靶向药物的全身性药物治疗。在减少SRE发生率以及推迟SRE的发生时间方面，唑来磷酸和地诺单抗都显示了有效性。在超过一半为肺癌的实体肿瘤(非小细胞肺癌占总人数的50%，小细胞肺癌占总人数的8%)RCT研究中，在第87周发生SRE的发生率，唑来磷酸注射组38.9%，安慰剂组48.0%，认为注射唑来磷酸有效。在排除乳腺癌和前列腺癌的进展期癌症(非小细胞肺癌占总人数的40%)和多发性骨髓瘤使用唑来磷酸与地诺单抗的RCT研究中，主要终点为首次发生SRE的时间，唑来磷酸16.3个月，蒂诺单抗20.6个月，认为地诺单抗与唑来磷酸对比具有非劣性，但不具备优越性;在对病变处的放疗风险增加，疼痛分数增加，强阿片药物使用频率增加的对比方面，地诺单抗更胜一筹。在该研究的探索性研究中还发现了地诺单抗注射组的总生存期(overall survival：OS)更长。根据以上，对发生骨转移的肺癌，推荐使用唑来磷酸或地诺单抗以减少发生SRE的发生率以及延长未发生SRE的时间。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
记载了大规模RCT的依据。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 Yes
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ13.骨修饰剂(BMA)对乳腺癌的骨转移是否有效?
推荐：唑来膦酸、地诺单抗和帕米膦酸对抑制骨相关事件(SRE)有效
推荐度：强
专家委员会共识合意率：100%证据等级：A
解说：
对于乳腺癌骨转移的骨相关事件，医学证据已经明确有效的药物有帕米膦酸、唑来磷酸和地诺单抗。SRE(skeletal related event)首先作为骨放疗、外科手术、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症的评估指标用于荟萃分析为目的的临床试验，最近也成为了高钙血症的主要评估指标。此外，仅在有症状的病理性骨折中将SRE作为评估指标。关于帕米膦酸，欧美对382例溶骨性转移的乳腺癌骨转移患者进行了RCT试验，90mg帕米膦酸注射组与安慰剂组对照，发生SRE(骨放疗、手术、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症)的次数从4.0次/人年降至2.5次/人年。这些病人的治疗联合了化疗、内分泌治疗，它们都起了作用，没有造成可评估的有害事件增加。但是没有确认到骨修饰剂对改善疼痛、改善生活质量、延长无进展生存期(progression-free survival：PFS)和总生存期(overall survival：OS)有意义。
关于唑来磷酸，欧美对1,648例乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者进行了对比试验，比较90mg帕米膦酸与4mg/8mg唑来磷酸的治疗效果，8mg的唑来磷酸多有导致肾损伤的，后减量至4mg，所有受试者的SRE没有差异。1,130例乳腺癌患者中，唑来磷酸使SRE(骨放疗、外科手术、病理性骨折、骨髓压迫)减少了20%。唑来磷酸改善了一部分疼痛分数，但是没有确认到其改善了QOL分数、PFS和OS。日本对乳腺癌的骨转移进行了安慰剂组和唑来磷酸4mg组的对照研究。唑来磷酸减少了41%的SRE(骨放疗、外科手术、病理性骨折、骨髓压迫)，也改善了疼痛，但是没有改善QOL、PFS和OS。有研究评估了使用唑来磷酸治疗骨转移的起始时间问题，乳腺癌方面没有记录;前列腺癌方面，在发生骨转移未发生疼痛时就开始BMA治疗，可以降低SRE发生率。推测乳腺癌骨转移在早期开始使用可能也有效。有研究报告了连续口服50mg或每4周注射6mg伊班膦酸钠对疼痛分数和QOL有改善，但该药没有获得日本社保当局的认可。
有一项包括136例日本人在内的RCT国际研究，对比了2,046例乳腺癌骨转移患者使用唑来磷酸与地诺单抗的治疗效果，地诺单抗组的SRE初次发现率为18%，BML使初次及初次以后的SRE发生率降低了23%。用FACT-G(functionalassessment of cancer therapy-general)评估QOL，受试者在第25周节点发生QOL改善的地诺单抗组37.1%，唑来磷酸组31.4%。两者在PFS、OS不存在有意义的差别。有害事象包括发热、骨痛，唑来磷酸发生了更多的肾毒性，地诺单抗发生了更多的齿痛和低钙血症。腭骨坏死(osteonecrosis of the jaw：ONJ)方面，地诺单抗组2.0%，唑来磷酸组1.4%，无差别。加上口服骨膦的数据Cochrane review(2012年)又进行了Meta分析，10篇文献中的8篇显示双磷酸盐制剂可以降低SRE发生率(相对危险度relativerisk：RR=0.85，可信区间confidence interval：CI=0.77~0.94)，与帕米膦酸相比唑来磷酸更有效(RR=0.80);而地诺单抗比唑来磷酸对SRE的减少更有效(RR=0.78);2篇文献指出BMA改善了QOL，1篇文献指出BMA改善了OS。
有数篇文献评估了骨修饰剂(BMA)的疗效与价格的关系，各种双磷酸盐的疗效价格比都较好。而在唑来磷酸和地诺单抗的对比中，看法不一。National Institute for Health and Care Excellence(NICE)Guidance认为地诺单抗的疗效价格比高于唑来磷酸，而美国临床肿瘤学会(ASCO)将帕米膦酸、唑来磷酸、地诺单抗做了同等推荐。
目前化学治疗、内分泌治疗和靶向药物治疗没有将骨转移作为治疗效果的评估对象，在单独骨转移的乳腺癌方面，几乎找不到临床试验，没有明确的医学证据。也没有骨转移治疗不应的医学证据，但大家知道单独骨转移的乳腺癌预后比较好。也就是说，评估乳腺癌的治疗效果时与患者是否存在骨转移这个条件并没有可参考的医学证据，对乳腺癌的骨转移治疗，目前仍然推荐化疗、内分泌治疗和靶向药物治疗。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
有高等级的医学证据证明BMA对减少骨转移的SRE有意义，但是仍没有其他方面(QOL、OS、PFS)的医学证据。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ14.药物疗法对前列腺癌的骨转移是否有效?
推荐：内分泌感受性强的前列腺癌使用内分泌疗法，而针对去势抵抗的骨转移，使用地诺单抗和唑来磷
酸对抑制骨转移相关事件的发生有效。
推荐度：强
专家委员会共识合意率：100%证据等级：A
解说：
在考虑前列腺癌骨转移的治疗方法时，最重要的是评估内分泌治疗的感受性。从目前积累的临床经验可以看出，内分泌疗法对绝大多数前列腺癌的治疗有效，而且与患者是否存在骨转移以及骨转移的程度无关。前列腺癌的治疗，多数都选择lutenizing hormone releasing hormome(LH-RH)黄体生成素释放激素与非激素类抗雄激素药物联合(CAB方案)，近年LH-RH拮抗剂在临床应用比较多。在治疗初期内分泌疗法可以控制包括骨转移在内的多数前列腺癌，患者平均治疗2年后药物感受性降低，演变为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer：CRPC)。发生去势抵抗后根据患者实际情况选择多西他赛化疗。
作为内分泌疗法有效时间内的骨转移前列腺癌治疗方法，Dearnaley等研究了使用第1代双磷酸盐制剂clodronate与内分泌药物联合是否能够延长患者生存期的问题。结果与安慰剂组对比，clodronate组的生存期得到延长(hazard ratio HD=0.77;confidence interval CI=0.60~0.98，P=0.032)。但是日本未承认该药物，临床无法使用。对有骨转移的前列腺癌患者采用内分泌联合第三代双磷酸盐制剂的唑来磷酸或地诺单抗治疗，是否能带来总生存期获益，目前有很多争议。在有骨转移的正在接受内分泌治疗的前列腺癌患者中，唑来磷酸组与安慰剂组的RCT结果显示：无骨关联事象(SRE)生存期、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)的三方面对比，两组无差异。就是否可以减少SRE(病理性骨折、脊髓压迫、外科书术或放疗)，UENO等对内分泌疗法有感受性的日本人前列腺癌患者进行了RCT研究，结果显示唑来磷酸对一部分患者有效，并报告了亚群的研究结果，但因为案例数少还是无法证明唑来磷酸的有效性。关于地诺单抗，截止该指南发布时还没不能证明其对可响应内分泌治疗的前列腺癌骨转移有意义。
CRPC的治疗策略有很大的差异。通常到该地步的前列腺癌生存期考虑2年，期间将频繁出现伴随骨转移的SRE和疼痛，生活质量大幅下降。针对去势抵抗的前列腺癌，日本可使用的化疗药物只有多西他赛和卡巴他赛注射液。因此，有必要更积极地对骨转移进行治疗。针对此类病人使用唑来磷酸或地诺单抗对SRE的抑制效果都得到了证实。在643名CRPC患者的RCT对照研究中，对比安慰剂组，唑来磷酸显示了抑制SRE的效果。连续观察15个月后4mg唑来磷酸组的SRE发生率为33.2%，安慰剂组为44.2%(p=0.021)，病理性骨折分别为13.1%和22.1%(p=0.015)。在发现SRE的时间杰点对比中，唑来磷酸组546天，安慰剂组464天，虽然唑来磷酸显示出延长趋势，但是没能证明其具有临床意义(p=0.094)。
关于地诺单抗，一项1,901名去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的RCT对比研究了唑来磷酸和地诺单抗的效果，结果显示地诺单抗对SRE抑制更效果。使用地诺单抗出现SRE的平均时间为20.7个月，唑来磷酸为17.1个月(p=0.0085)。在SRE的发生风险方面，地诺单抗比唑来磷酸低18%(HR=0.82，p=0.008)。有害事项方面两组无差异，但是地诺单抗造成的低钙血症更多(13%vs6%，p<0.0001)，颌骨坏死(ONJ)也无差异，但地诺单抗的发生频率略高(2%vs1%，p=0.09)。对SRE的抑制作用方面，目前地诺单抗比唑来磷酸更强。有肾功能损伤的也可以使用地诺单抗，而地诺单抗造成低钙血症和颚骨坏死(ONJ)的发生频率更高。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
在地诺单抗、唑来磷酸的临床试验中，虽然没有Meta分析，RCT已经证明了其有效性，科学证据的质量高。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 Yes
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ15.药物疗法对多发性骨髓瘤的骨病变是否有效?
推荐：双膦酸盐制剂对抑制骨关联事件有效。
推荐度：强
专家委员会共识合意率：100%证据等级：A
解说：
治疗有骨转移的多发性骨髓瘤，抗癌药物+帕米膦酸组比单独抗癌药物组能够降低病理性骨折、病变放疗/手术、脊髓压迫等骨相关事象(SRE)的发生频率(9周期化疗后，24%vs41%，p<0.001)。同时，使用帕米膦酸可以减轻骨疼痛，减缓PS(全身状态)和QOL(生活质量)的恶化。以上效果在复发的多发性骨髓瘤中也得到确认。减量至30mg与90mg的帕米膦酸注射的治疗效果等同，而口服帕米膦酸(300mg/日)不能减少SRE。口服药物clodronate被证明有效，但日本没有承认该药物。化疗的同时连续口服24个月clodronate，2400mg/日，与安慰剂组对比，口服组降低了溶骨性病变的进展率(12%vs24% p=0.026)。针对既有骨病变的多发性骨髓瘤和乳腺癌，唑来磷酸和帕米膦酸的随机对照试验RCT分析显示乳腺癌和多发性骨髓瘤使用唑来磷酸都减少了SRE。多发性骨髓瘤的首次治疗中使用化疗联合唑来磷酸或者帕米膦酸或者clodronate的RCT对比研究发现，唑来磷酸组的SRE发生频率更低(27%vs35%，HR=0.74，95%置信区间CI=0.62~0.87，p=0.0004)，在使用骨修饰剂治疗前是否已经发生骨病变均显示了同样的治疗效果，治疗前存在骨病变的35%vs43%(p=0.0038)，治疗前无骨病变10%vs17%(p=0.0068)。双磷酸盐使用组与安慰剂组或无治疗组的对照RCT中，均显示使用双磷酸盐组的脊椎病理性骨折(相对风险度RR=0.74，95%CI=0.62~0.89)和SRE(RR=0.8，95%CI=0.72~0.89)频率更低，同时也改善了疼痛(RR=0.74，95%CI=0.60~0.95)。
使用唑来磷酸与clodronate对多发性骨髓瘤患者的总生存期(overall survival：OS)影响方面，使用唑来磷酸的患者死亡率更低(HR=0.84，95%CI=0.74~0.96，p=0.0118)，无进展生存期(progression-free survival：PFS)更长(HR=0.88，95%CI=0.80~0.98，p=0.0179)。针对所有双磷酸盐制剂的Meta分析显示，与安慰剂组以及无治疗组比较，双磷酸盐并没有延长OS(HR=0.96，95%CI=0.82~1.13，p=0.64)，只有唑来磷酸显示出了对OS的贡献(HR=0.61，95%CI=0.28~0.98)。据此，针对多发性骨髓瘤的患者，无论是否发生骨病变均推荐使用双磷酸盐制剂(唑来磷酸)对患者进行治疗。
在对比多发性骨髓瘤和实体肿瘤(不包括乳腺癌和前列腺癌)使用唑来磷酸与地诺单抗的RCT研究中，地诺单抗使SRE和高钙血症的发生时间到来的更晚(19.0个月vs14.4个月，HR=0.83，95%CI=0.71~0.97，p=0.022)，同时发现地诺单抗也降低了不得不对骨病变进行放疗及疼痛加剧的风险。但是仅限于多发骨髓瘤的OS分析显示，地诺单抗的疗效不如唑来磷酸(HR=2.26，95%CI=1.13~4.5)。该研究中的多发性骨髓瘤患者只占10%，评价地诺单抗治疗多发性骨髓瘤的效果方面，科学依据并不充分。
治疗不可移植的多发性骨髓瘤，使用马法兰+强的松(MP)疗法与MP联合硼替佐米(VMP)疗法的对照试验中，VMP疗法可以降低35%的死亡风险(HR=0.653，p<0.001)。在有骨病变的两组对照中，证实硼替佐米可以抑制骨病变进展，同时接受放疗的几率也降低了。联合用硼替佐米后成骨细胞活性标志物和血清ALP水平升高，抑制成骨细胞分化的Dickkopf-related protein1(DKK-1)在血清中浓度下降。硼替佐米不但对多发性骨髓瘤有抗肿瘤效果，且能促进骨新生，认为其可以改善多发性骨髓瘤的溶骨性病变。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
Meta分析证明了双磷酸盐制剂的有效性，科学证据等级高。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 Yes
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes