六君子汤——Ghrelin激动剂

日本的六君子汤(粉剂)原本用于“胃部虚弱”的患者，来促进他们的食欲和胃动力，现在作为“ Ghrelin激动剂”也开始用于PPI抵抗性胃食管反流症和功能性消化不良的治疗。经验发现六君子汤具有多种Ghrelin作用，双盲随机对照试验证明了它的有效。

*六君子汤：日本制药公司出品的粉状颗粒冲剂，处方来自中国宋朝的“太平惠民和剂局方”，主要由“人参、半夏、茯苓、白术、陈皮、甘草”6种中草药构成(实际为8种)。

*质子泵药物(英文缩写PPI)：PPI与胃壁细胞膜上的质子泵​​(分泌胃酸的物质)结合，抑制可激活质子泵的酶，从而产生强烈的抑制胃酸分泌作用。如：奥美拉唑、雷贝拉唑等。

*质子泵抵抗性胃食管反流症(Proton Pump Inhibitor-ResistantGERD)：食管粘膜受到胃酸侵袭和胃食管反流的患者，如果连续口服8周标准剂量的PPI仍有食道溃疡所见或症状(烧心、反酸、胸痛、喉咙食道有异物感等)的，则可被诊断为PPI抵抗性胃食管反流症。PPI药效不充分，食道感觉过于敏感而产生过多的消化液(胆汁酸、胰液)或气体，嗜酸性粒细胞食管炎，食道活动障碍，原因不明的烧心(功能性)，心理因素影响均可导致PPI抵抗性胃食管反流症。

*功能性消化不良(英文缩写FD)：有持续的慢性胃痛或胃胀症状，而血液和胃镜检查无法特定某种疾病的，可被诊断为FD，又称“功能性胃肠疾病”。

*Ghrelin激动剂：Ghrelin是由胃分泌的一种多功能激素，又称生长激素释放肽，或胃饥饿素。Ghrelin具有促食欲、内分泌调节、抑制骨骼肌降解等作用，是一种内因性配体。研究表明，胃切除患者因不再分泌Ghrelin会导致多种消化道症状及体重下降、贫血等。

胃部虚弱

胃部不适的症状分2类，餐后腹胀属于消化管运动症状，食欲不振和疲乏属于中枢型症状。中医药改善消化管运动的基本处方是四君子汤，即六君子汤的原型。

中医讲的“消食”可能指餐后胃底增加内容物需要适应性松弛，促进胃蠕动将胃的内容物送入十二指肠的意思。现代医学中需要改善胃适应性和促进胃排空分别对应PPI抵抗性胃食管反流(GERD)和功能性消化不良(FD)。

六君子汤的RCT(随机双盲对照研究)

在日本，传统上六君子汤用于无伤害性的胃部虚弱患者，改善其消化吸收功能不良。而最近处方范围逐渐向伤害性因素造成的功能不良，食欲不振，消化道症状扩大。

下面介绍几个使用循证医学方法验证六君子汤对PPI抵抗性胃食管反流症、功能性消化不良的疗效研究(RCT)。

① PPI抵抗性胃食管反流GERD1)

研究对象：持续给药雷贝拉唑(10mg/日)4周以上评估症状频率仍然为8分以上的非弥漫性胃食管反流症病人(NERD)104例。采用Frequency Scale for the Symptoms of GERD(FSSG)分数评估。

研究方法：试验组(六君子汤+PPI)50例，对照组(双倍给药PPI)51例，连续治疗4周后再次评估FSSG分数。

研究结果：两组在试验结束时总FSSG分数均有改善，试验组17.6±6.5→12.0±6.9、P<0.001;对照组15.5±7.3→10.6±9.0、P<0.01。总FSSG分数的改善率无可医学可评价的差异。次要分析中发现BMI<22的患者使用六君子汤后症状改善率提高(P<0.05)。也就是说，六君子汤对BMI<22的较瘦人群有改善“胃部虚弱”的作用。

② PPI抵抗性胃食管反流GERD： G-PRIDE Study2)

研究对象：FSSG分数8分以上的PPI抵抗性胃食管反流患者242例。

研究方法：试验组(雷贝拉唑10mg/日+六君子汤7.5g/日)109例，对照组(雷贝拉唑10mg/日+安慰剂7.5g/日)108例，双盲连续给药评估4周后与8周后的FSSG分数和Gastrointestinal Symptom Rating Scale(GSRS)分数。

*FSSG =胃食管反流性炎症状频率量表;GSRS=为胃肠症状自评量表;

研究结果：试验组和对照组的FSSG分数和GSRS分数无差异。给药4周后的生活质量(QOL)评估，SF-8的MCS(精神总分)对比，试验组的改善情况好于对照组(P<0.05)。对患者年龄、性别、BMI进行FSSG分数的次要分析发现，65岁以上女性使用六君子汤对症状改善更有意义(顺次P<0.001、<0.05)。

对高龄NERD患者症状反应性分析中发现，六君子汤在腹胀、餐后为下坠感、餐后恶心方面使患者症状有改善，且消化管功能反面有改善。

根据以上临床研究的结果，日本在《胃食管返流症(GERD)诊疗指南2015修改版》³⁾的CQ4-7中做了如下医学建议：

常用剂量PPI治疗效果不佳时，建议更改PPI的药品种类，或者追加莫沙必利，或者追加六君子汤，或者在睡前追加H2RA(H2受体拮抗剂)。推荐度：2(专家组同意率100%)，证据等级：C。

③ 功能性消化不良(FD)：DREAM Study4)

研究对象：满足RomeⅢ标准的FD患者192例，去除对照组反应患者后，六君子汤研究组64例，安慰剂对照组61例。

研究方法：单盲安慰剂治疗2周后，开始连续8周分别给与安慰剂和六君子汤治疗，使用OTE、GOS、PAGI-SYM、m-FSSG、量表进行疗效评估。

*Overall Treatment Efficacy;OTE=总治疗效果评估;Global Overall Symptom Scales;GOS=全球总体症状量表;Patient Assessment of Upper GI Symptom(PAGI-SYM)=上消化道症状患者自评量表;Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS)=住院患者焦虑抑郁量表。

研究结果：总疗效评估认为六君子汤有效(P=0.019)、GOS总分及m-FSSG分数认为在第8周时两组患者均有缓解(顺次P=0.009、=0.036)。PAGI-SYM总分认为餐后腹胀和餐中腹胀分数在4周后、8周后均有缓解(顺次P=0.018、=0.015、=0.001、=0.007、=0.002)。GOS中的心窝疼痛综合征(EPS)分数认为治疗无效，但是有改善倾向。4周后、8周后的HADS评估认为患者的不安症状得到缓解(顺次P=0.023、=0.016)，且不安症状与消化器官症状的缓解呈正相关(PAGI-SYM总分：r=0.226、P=0.014;GOS总分：r=0.186、P=0.044;m-FSSG总分：r=0.426、P<0.01;GOS中的消化不良单项：r=0.215、P=0.019;PDS单项：r=0.221、P=0.016)。

根据以上研究，日本在《功能性消化不良诊疗指南2014-功能性消化不良》5)的CQ4-10中做出了如下医学建议：

治疗FD的药物中一部分中草药有效，建议使用。推荐度：2(专家组同意率100%)，证据等级A。

除此之外，还有其他医学报道报告了六君子汤对癌症化疗时的食欲不振、恶心、呕吐、术后消化道症状有效，以及对生活质量(QOL)，老年人的食欲不振，使用抗焦虑药物造成的消化道症状有改善。

六君子汤的主要基础研究

首先，可以从胃饥饿素(Ghrelin)的三个作用来解释六君子汤的药物作用机制6)：①促进Ghrelin分泌;②抑制Ghrelin代谢酶;③增强Ghrelin信号。根据顺铂引起消化道症状模型的研究可以发现，六君子汤改善食欲时可以阻碍胃的5-HT2B受体和下丘脑5-HT2C受体接收信号，从而帮助恢复Ghrelin分泌7)。六君子汤对精神压力造成的食欲不振有同样的作用机制，即抑制胃的5-HT2B受体和下丘脑5-HT2C受体活动8)。六君子汤的Ghrelin分泌促进作用是常用胃肠道蠕动改善药多潘立酮和甲氧氯普胺所不具备的，它对胃和下丘脑受体的抑制作用是特殊优势。

其次，除Ghrelin作用外，六君子汤在Ghrelin作用的参与下还可以通过制造一氧化氮(NO)改善胃的适应性紧张松弛下来。

长期使用非甾体药物(NSAIDs)也会引发胃肠道症状。在胃溃疡模型的研究中发现六君子汤对消炎痛(Indomethacin)造成的胃粘膜伤害有保护作用。它可以抑制白细胞浸润胃粘膜，推测其促进一氧化氮的产生，从而松弛胃平滑肌。

Ghrelin的丰富作用

1999年日本国立心血管病研究中心的儿岛将康和寒川贤治等首次发现了Ghrelin9)。人体内大多数Ghrelin由胃分泌，大脑和内分泌脏器也分泌，但是数量很少。除了人类，鸟类、鱼类、两栖类、爬虫类、哺乳类动物也分泌Ghrelin，而且均由胃或相当于胃的器官分泌。在脊椎动物中Ghrelin相当于对饥饿的启动装置。

Ghrelin除了作用于消化管促进食欲、胃酸分泌和胃蠕动，还有促进生长激素分泌、保护心血管、提高立体学习记忆和促进运动意愿等丰富的作用。

可能有改善疲劳感抗衰老作用

胃部虚弱的人常感到疲劳，六君子汤的原型四君子汤本身具有提神作用。在六君子汤的临床运用中，常发现以改善消化道症状为目的的病人反应变得不易疲劳了。

在动物实验中，对50~70周的小鼠连续4周每日给与1.2g/kg，发现试验组的小肠粘膜变得平滑，微绒毛排列更均等了10)。抗衰老方面，发现给与六君子汤的3组经过不同方式崔老的小鼠均获得了生存延长11)。

1)Tominaga K, et al. J Gastroenterol 2012; 47: 284-292.

2)Tominaga K, et al. J Gastroenterol 2014; 49: 1392-1405.

3)日本消化器病学会. 胃食道逆流症(GERD)診療ガイドライン2015(改訂第2版), 2015.

4)Tominaga K, et al. Neurogastroenterol Motil 2018; 30: e13319.

5)日本消化器病学会. 機能性消化管疾患診療ガイドライン2014-機能性ディスペプシア(FD), 2014.

6)Goso Y, et al. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1996; 113: 17-21.

7)村上和憲. 日東医誌 1997; 48: 1-6.

8)Arakawa T, et al. Drugs Exp Clin Res 1999; 25: 207-210.

9)Kojima M, et al. Nature 1999; 402: 656-660.

10)唐方, 他. 日東医誌 1997; 48: 7-15.