林奇综合征患者群发生多种癌症与微卫星不稳定有关
Latham A, et al.: J Clin Oncol. Oct 30, 2018 [Epub ahead of print]
译文：富啸
传统上，判断胚系突变癌症风险人群时，将癌症的诊断年龄、诊断过程、癌症家族史作为临床标准。林奇综合征(LS)是错配修复基因(MMR)突变的胚胎系突变，针对大肠癌和子宫内膜癌患者，应该对他/她们的微卫星不稳定(MSI)状态和MMR蛋白进行检查。免疫检查点抑制剂给MSI-H和dMMR(错配基因修复蛋白缺失)的实体肿瘤治疗带来突破。无论癌种，美国FDA已经认可派姆单抗用于治疗所有MSI-H和dMMR的晚期实体肿瘤患者。同时将MSI和MMR的检查列入了所有实体肿瘤的常规检查。但美国并没有要求对所有患者在MSI和MMR检查后进行胚系突变检查，因此常规项目的检查无法知道患者是否为林奇综合。
传统的MSI-H和dMMR诊断使用PCR法分析MSI，或者使用免疫组织化学(IHC)法分析MMR蛋白。近几年开始使用基因检测的二代测序来推测MSI，美国FDA承认了2种基因检测(NGS)算法(MSK-IMPACTTM和 FoundationOne CDxTM)来推测MSI。
MSI-H可发现于很多肿瘤中，其中发现最多的癌种是结直肠癌和子宫内膜癌，在不同的癌种上MSI状态不同，也有医学报道认为不同癌种具有特异性MSI状态。到目前为止，还没有对不同实体肿瘤的MSI状态与MMR基因胚系突变的相关率进行系统评估。因此本文的研究者们就各癌种MSI状态下的林奇综合征保有率进行了评估。
Memorial Sloan Kettering(MSK)肿瘤中心选择了2014年1月1日至2017年6月30日期间的15,045名患者作为研究对象，他们罹患的癌症种类超过50种。研究者们使用MSK-IMPACTTM技术对比分析了肿瘤组织与正常组织的DNA。分析后，MSI得分超过10分的设定列为MSI-H，3分~不足10分的列为MSI-I，不足3分的列为MSS。
另外，对外周血提取的DNA，进行MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM这5个MMR基因的胚细胞突变分析。
对拥有MSI-H和MSI-I的林奇综合征患者进行了MMR蛋白的免疫染色，并按惯例将肿瘤的突变特征分成30种，突变特征与dMMR特征一致的才判定为dMMR。
在MSK-IMPACTTM评估的15,045名肿瘤患者中，MSS为93.2%，MSI-I为4.6%，MSI-H为2.2%。50多个癌种的主要构成：乳腺癌(2,371)和肺癌(1,952)共占28.7%，结直肠癌和子宫内膜癌共占9%，1351例。所有MSI-H患者中有62%与林奇综合征有关。按癌种分，小肠癌中MSI-H的比例最高，其次是大肠癌、子宫内膜癌。
确诊林奇综合征的患者占MSI-H患者的16.3%(53/326)，MSI-I的1.9%(13/699)，MSS的0.3%(37/14,020)。MSI-H和MSI-I的林奇综合征患者66名，其中50%为结直肠癌和子宫内膜癌以外的恶性肿瘤，包括间皮瘤、黑色素瘤、软组织肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、神经母细胞瘤、卵巢胚胎细胞瘤;结直肠癌和子宫内膜癌以外的肿瘤MSI评分普遍较低，绝大多数为MSI-I;单体经历多次肿瘤的患者占22.7%。
MSI-H和MSI-I的患者中，林奇综合征占比高的有尿路上皮癌(37.5%)、大肠癌(19%)、胃癌(15.4)。胰腺癌中，MSI-H和MSI-I的占比仅4.1%，但是MSI-H和MSI-I的胰腺癌林奇综合征患者有14.7%，MSI-H的胰腺癌中有83.3%为林奇综合征。肾上腺皮质肿瘤中43.2%为MSI-H和MSI-I，其中10.5%为林奇综合征。在MSI-H和MSI-I的乳腺癌和卵巢癌中没有发现林奇综合征。
为了确认林奇综合征患者的肿瘤中MMR蛋白缺失，对MSI-H和MSI-I的林奇综合征患者的肿瘤组织进行免疫染色，结果只有1例的免疫染色不一致，推测该例为免疫染色假阳性。MSI-H和MSI-I的大肠癌或者子宫内膜癌的林奇综合征患者经过基因检测诊断的，准确率100%。但是大肠癌和子宫内膜癌之外的MSI-H和MSI-I的癌种，用基因检测方法诊断林奇综合征只能测出54.5%。
林奇综合征多数为MSI-H和MSI-I，36%为MSS，这部分患者主要是大肠癌和子宫内膜癌之外的患者。进一步用MSI状态评估林奇综合征患者的肿瘤突变特征，MSI-H和MSI-I的林奇综合征患者有87.9%为dMMR，MSS的林奇综合征患者仅有10.8%为dMMR。
研究病例数达到15,045例，50种以上癌症的MSI状态，林奇综合征患者在MSI-H患者中占16%，50%的MSI-H和MSI-I的林奇综合征患者发癌种类为林奇综合征相关癌种，45%的林奇综合征患者遗传学检查结果不满足临床诊断标准。结论是，应该对MSI-H或dMMR的所有癌症进行胚系细胞突变的林奇综合征诊断。
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