骨转移药物导致的颌骨坏死：有望通过手术治愈，而无需停药

双膦酸盐类药物(BP)是一类既有抑制骨吸收作用，又有抗血管生成特性的焦磷酸盐类似物(人工合成)，它还能够有效抑制肿瘤细胞粘附于细胞外基质并抑制肿瘤细胞浸润，常被应用于多发性骨髓瘤、骨转移癌、乳腺癌、前列腺癌等患者的治疗，可有效避免因癌症引起的骨质流失。近年来，研究发现BP 还具有直接或间接的抗肿瘤作用。

目前双膦酸盐类药物已更新至第3代：

第1代：氯膦酸、依替膦酸;

第2代：帕米膦酸、替鲁膦酸;

第3代：利塞膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、阿仑膦酸;

第3代抗骨吸收的作用更强，临床应用更安全，其中以唑来膦酸为代表。

长期服用高剂量的双膦酸盐类药物可能会引起一些不良反应，如颌骨坏死、非典型股骨骨折、消化道反应、肾功能损害、低钙血症和炎性眼病等。其中比较严重的当为“颌骨坏死”。

它还有个专门的名称——“抗骨吸收药物相关性颌骨骨坏死”(ARONJ)。一直以来，都是建议 ARONJ 患者停用抗骨吸收药物。

近日，日本长崎大学牙科学院的研究小组发现：即使停用抗骨吸收药物，ARONJ 的手术治愈率并没有提高。但随着坏死骨切除范围的扩大，ARONJ 的治愈率有所增加。到目前为止，ARONJ一般都是通过清洁和抗菌素进行保守治疗，而不进行积极的手术。但该研究小组指出，在不停用骨吸收抑制剂的情况下进行早期手术，有望改善患者的生活质量。

●拔牙前是否需要停用双磷酸盐，尚无统一意见

BP制剂是通过抑制破骨细胞来抑制骨吸收的药物，广泛用于癌症骨转移患者和骨质疏松症患者的治疗。2003 年首次报道 双膦酸盐相关性颌骨坏死(BRONJ)。其发生于接受BP治疗和接受拔牙等牙科手术的癌症和骨质疏松症患者身上，但发生率很低。而且，在接受抗RANKL 抗体地诺单抗治疗的患者中，与BRONJ一样，颌骨坏死 (DRONJ) 的发生率相似。(BRONJ 和 DRONJ 统称为 ARONJ)。

ARONJ 早期无症状，但会发展为疼痛、化脓、骨髓炎、骨膜炎症、颌骨缺失，还可能出现败血症。ARONJ的发生由感染引发，因此在牙科治疗前进行充分的感染预防可以降低ARONJ的发病率。

另一方面，为了预防ARONJ，在拔牙等牙科治疗前是否停止抗骨吸收药物存在各种议论。目前尚不清楚停药是否会阻止 ARONJ 的发展。日本骨质疏松症协会进行的一项调查报告称，在给予预防性BP停药的骨质疏松症患者中，ARONJ发生率并未降低。相反，停药后会加剧骨质疏松症的症状，降低骨密度，增加骨折的发生率。希望医生、牙医和口腔外科医生能够在国际层面上合作，对停药的可能性进行前瞻性的临床研究。

关于 ARONJ 的治疗

首选曾经是保守治疗，只有在没有病变部位扩大或感染风险的情况下才考虑进行手术治疗。但近年来，针对ARONJ的病理(分为0～3期4个阶段，随着阶段的升高，颌骨感染和骨坏死的范围扩大，主客观症状加重)分期在2期及以上的ARONJ，手术治疗比保守治疗治愈率更高，并且有推荐手术治疗的趋势。

在日本，包括日本口腔外科医生协会在内的五个相关协会的颌骨坏死审查委员会将2010年编写的立场文件进行了修订(2016年)，题为 "骨吸收抑制剂相关颌骨坏死的发病机制和管理--颌骨坏死审查委员会立场文件2016-。”出版了。会议提出了新的诊断标准和治疗方案。

关于拔牙等牙科治疗前停用抗骨吸收药物

目前尚不清楚停用是否会阻止ARONJ 的发展，也缺乏积极支持停用 BP的理由。美国口腔颌面外科学会(AAOMS)的建议：当BP治疗持续超过4年，患者一般情况，包括骨折风险允许的条件下，主治医师可以考虑停止BP治疗2个月左右。

关于 ARONJ 发生时是否停用抗骨吸收药物

最好在ARONJ治疗完成前停用BP或地诺单抗(骨折风险高的患者应在治疗中断期间继续使用替代药物治疗)。但是“对于骨质疏松症患者，有必要考虑是否在ARONJ治疗期间给予或继续使用抗骨吸收药物直至治疗结束(骨折高风险除外)。”治疗政策不一致。

●手术应尽早进行

在日本长崎大学，手术治疗被选为ARONJ的一线治疗。关于在拔牙等牙科治疗前停用抗骨吸收药物，人们担心，停药可能导致由于拔牙或手术前的等待时间延长而降低患者生活质量。因此，该大学的研究小组进行了一项研究，比较ARONJ手术前是否可以停用骨吸收抑制剂以及ARONJ的保守治疗和手术治疗的结果。

【试验方法】

首先，研究小组对2011~2019年在同一机构接受低剂量抗骨吸收药物的173例发生ARONJ并接受手术治疗的骨质疏松症患者(平均年龄78.7岁)进行回顾性研究。手术治疗包括广泛切除坏死骨和周围的健康骨，并研究了术前抗骨吸收药物停药期与术后结果之间的关系(Sci Rep 2022; 12:11545)。

按照给予抗骨吸收药物的病因分配：原发性骨质疏松症125例和类风湿性关节炎继发性骨质疏松症48例。

(1)停药时间≥90天者36例(<90天者128例)

(2)停药时间≥120天者30例(<120天者134例)

(3)停药时间≥180天者19例(<180天者145例)

【试验结果】

通过研究发现，影响治疗结果的因素中，骨膜反应显著降低了治疗结果，低血清白蛋白水平也是不良预后因素。此外，无论停药时间长短，或术前停用抗骨吸收药物均不影响 ARONJ 的术后治愈率。基于这些发现，研究小组得出结论：“在 ARONJ 治疗期间没有必要停用抗骨吸收药物，应尽早进行手术治疗。”

●广泛切除病灶可提高治愈率

【试验方法】

在一项多中心回顾性研究中，2009~2016 年间包括长崎大学在内的八家大学医院接受治疗的361名ARONJ患者中， 202名接受了保守治疗，159 名接受了手术治疗(其中 37 名在保守治疗后手术).研究者们还检验了手术方法与手术结果之间的关系 (J Bone Miner Res 2017; 32: 2022-2029 )。

有两种手术方法：仅去除坏死骨的保守手术和不仅去除坏死骨而且去除周围骨的广泛手术。129名患者使用了BP 制剂，30名患者使用了地诺单抗。

首先，通过逻辑回归分析对176名可能进行倾向评分匹配的患者(每组88名)进行了与有利的术后结果相关的因素检查。结果显示：低剂量抗骨吸收药物与手术治疗有明显关联(均P<0.001)。

接下来，再根据抗骨吸收药物的剂量(低剂量、高剂量)和治疗方法(保守治疗、手术治疗)验证结果之间的关系。结果发现，接受低剂量抗骨吸收药物治疗的93例患者中有88例(94.6%)和接受高剂量抗骨吸收药物治疗的66例患者中有34例(51.5%)通过手术治疗完全治愈(P<0.001)。而保守治疗的完全治愈率为低剂量：59.2%，高剂量：6.9%。研究小组总结说，“坏死骨通过保守治疗很少能恢复，长期治疗可能会降低患者的生活质量，导致疾病进展。应考虑手术治疗作为一线治疗。

当比较361名受试者治疗方法的完全治愈率时，接受保守治疗的202名受试者中有51名(25.2%)治愈，而接受手术治疗的159名受试者中有122名(76.7%)治愈。后者的完全治愈率接近80%。

当比较159名接受手术治疗患者的手术方法与临床结果的关系时发现，159例患者中，保守手术38例，广泛切除坏死骨与周围骨121例。分别有17名(44.7%)和105名(86.8%)患者治愈，接受广泛手术的患者治愈率明显更高(P<0.001)。研究小组的结论是："广泛性手术对ARONJ治疗结果有利"。