芳香酶抑制药是如何治疗乳腺癌的

芳香化酶是一种由503个氨基酸组成的酶蛋白，又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器、子宫及乳腺有发育障碍。

目前认为，乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。据报道，60%的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性，虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现，在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平。

研究表明，乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用芳香酶抑制药治疗乳腺癌提供了理论依据。对芳香酶抑制药敏感的患者的平均芳香酶活性水平较那些对芳香酶抑制药无效的患者高，提示芳香酶活性程度可能是除雌激素受体外的可预测芳香酶抑制药治疗敏感性的指标。

第一代芳香酶抑制药主要是氨鲁米特，最初是作为抗惊厥药物应用于临床，在20世纪60年代实验性用于某些激素敏感性的晚期乳腺癌取得了一定的效果。但是它在抑制芳香酶的同时还广泛抑制了其他胆固醇代谢过程中的一些羟基化作用，从而影响体内肾上腺皮质激素的代谢。随着对芳香酶抑制药作用机制的了解，人们开始寻找具有芳香酶的特异性而不影响其他内分泌代谢的抑制药。第一代芳香酶抑制药因为不良反应较大，且使用不方便，目前已经被淘汰;第二代芳香酶抑制药虽然不良反应变小，但其疗效并不优于他莫昔芬，也已不再使用;近年来逐步被开发出来的第三代芳香酶抑制药，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，由于能高度选择性地抑制芳香酶，因此特异性强，同时不良反应也明显减小。

芳香酶抑制药根据作用机制的不同可分为两类：类固醇类芳香酶失活药和非类固醇类芳香酶抑制药。类固醇类芳香酶失活药其结构与芳香酶的作用底物雄激素的结构十分相似，与芳香酶蛋白结合后导致酶活性永久失活;非类固醇类芳香酶抑制药可特异性与芳香化酶中的细胞色素P450结合，阻碍还原型辅酶II脱氢氧化过程，从而抑制芳香化酶的活性。第三代类固醇类芳香酶失活药(依西美坦)和第三代非类固醇类芳香酶抑制药(来曲唑或阿那曲唑)都可以通过抑制体内芳香酶的活性而使绝经后女性体内雌激素水平降低到一个测不出的水平。

芳香酶抑制药是目前乳腺癌内分泌治疗研究最活跃的部分，绝经后妇女，卵巢功能衰退，体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素。而肾上腺的雄激素只有通过周围组织，例如脂肪、 肝、肌肉、毛囊中的芳香酶，甚至乳腺癌组织中的芳香酶，才能转化为雌激素。而芳香酶抑制药这一大类的药物可以与芳香酶结合，使它失去酶的活性，使雄激素再也无法转化为雄激素，切断老年妇女雌激素的来源，起到治疗作用。

绝经后女性卵巢不再产生雌激素，体内雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝等外周组织。雄激素经芳香酶催化可变成雌激素，芳香酶作用于一系列转变过程的最后一步。上述药物高度选择性地抑制芳香酶，特异性强，不良反应明显减低。

研究表明，对绝经后受体阳性的乳腺癌患者，术后直接使用阿那曲唑和来曲唑优于他莫昔芬;在使用他莫昔芬5年后，再用来曲唑5年，比单用他莫昔芬5年，疗效明显要好;而在使用他莫昔芬2～3年后，改用依西美坦或阿那曲唑2～3年，优于单用他莫昔芬5年。对晚期乳腺癌患者，临床研究也已经证实，作为二线药物，第三代芳香酶抑制药的疗效明显优于甲地孕酮，也比他莫昔芬要好。因此，芳香酶抑制药作为绝经后受体阳性乳腺癌患者，特别是淋巴结阳性患者术后辅助内分泌治疗的新的标准药物，已经受到了广泛欢迎。

芳香酶抑制药在临床上多与他莫昔芬依次使用。对绝经后早期乳腺癌，在给予标准他莫昔芬治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。在给予标准他莫昔芬2～3年后，序贯阿那曲唑2～3年，其疗效优于单用他莫昔芬。与他莫昔芬5年标准治疗相比，在他莫昔芬治疗2～3年后改用依西美坦治疗可显著提高绝经后乳腺癌患者的无癌生存率。