ALK融合突变肺癌

前面我们聊了EGFR突变肺癌，现在咱们聊ALK融合突变肺癌的治疗。

ALK融合突变在坊间又被称为“钻石突变”，主要是两层意思，一是指它突变比例低。二是指它用靶向药物后，生存时间长，目前平均已经超过4年。

在中国人的肺癌中，整体来看5%左右有ALK融合突变。与EGFR很类似，ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多，10%～15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。

那怎么才能知道患者是否是ALK突变呢?

需要取肿瘤样品进行基因检测。取样方法众多，主要是手术、穿刺，或是从胸水和血液中取样等。检测ALK突变的3种最常见手段：荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)、聚合酶链 式反应(polymerase chain reaction, PCR)和免疫组化 (immunohistochemistry, IHC)。

这些名字不重要，大家只需要知道，不同肿瘤医院可能会使用不同的技术来进行ALK突变检测，而这3种手段各有利弊，准确率都不是100%，最好能用两种以上方法确认。

如果确定是ALK融合突变，那么就应该优先考虑使用ALK靶向药物。比如已经在中国上市的“克唑替尼”。

ALK融合突变基因，相当于一条传递生长信号的高速路，持续推动着癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。

关于克唑替尼起效的机制，简单画个图比较好理解(图12)：

图12　克唑替尼起效机制

克唑替尼2011年在美国上市，2013年在中国上市，专门用于治疗有ALK突变的肺癌，效果很不错。我亲眼见过好几位患者在用药短短两三天后，症状就明显缓解。

在临床实验中，克唑替尼对74%的ALK突变肺癌患者有效，84%的患者存活时间超过1年。更重要的是，在以前确诊后首先使用了化疗，目前在肿瘤已经对化疗产生抗药性的肺癌患者中，如果确认ALK突变，仍然有65%的患者对克唑替尼响应。相反，如果这些患者继续使用化疗，只有20%的患者获益。

所以毫无疑问，对于ALK突变患者，靶向药物是比化疗药物更好的选择。

与EGFR靶向药物一样，克唑替尼面临耐药性问题，患者通常使用1年左右会出现。原因是多种多样的，但通常是出现了新的基因突变。

其中大约1/3是ALK基因又出现了新的突变，药物无法抑制ALK了，而2/3的情况，是别的基因出现了突变，这时药物虽然依然对ALK突变有效，但是癌细胞不再需要ALK，而是找到了新的方法来帮助自己生长。

这时怎么办?

面对ALK发生新突变而产生耐药的情况，药厂开发了新一代靶向

药。二代ALK药物已经在欧美上市，中国的临床试验也正在积极进行中。

其中，二代药色瑞替尼于2014年在美国上市。临床试验中，对克唑替尼耐药的患者里面，色瑞替尼能让50%～60%患者肿瘤再次缩小。另一个ALK二代药物艾乐替尼，效果也不错。目前已经公布的结果表明，针对克唑替尼耐药的ALK突变患者，这两个二代药物的效果是类似的，大家如果能用到其中一个，应该都可以。

最新临床数据还表明，这些二代靶向药物不仅能用于耐药患者，也可以考虑成为患者首选的一线药物，治疗新发肺癌患者，这方面的研究和选择值得关注。

ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼，还有其他至少4个二代和三代ALK靶向药物可供选择。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。

表2是一个简单总结。

表2　ALK靶向药物

从表2可以看出，不同的新一代ALK靶向药，对不同ALK耐药突变效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对ALK基因进行“二次测

序”，看是否出现了新突变，是哪种新突变，非常重要!只有这样，才能选择成功概率最高的下一步药物。

上面讲的这些新一代靶向药物，都是用于因ALK发生新突变而耐药的情况，但这种情况只占1/3。更多的时候，克唑替尼耐药患者的ALK本身并没有变化，耐药另有原因。其中最常见的，就是癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。

如图13所示：

图13　通过其他途径耐药

癌细胞说，既然ALK高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。三环堵车，咱们就走四环。

常见的替代高速路，包括EGFR、HER2、MET、PI3K等。遇到这种情况，指望新一代的ALK靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。

大家可能知道，网上盛传一种“靶向药物轮换疗法”，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。

很多人问我怎么看。其实它有一定的道理，就是因为存在上面讲的这种“替代高速路”。当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。

但现在的问题是，绝大多数人轮换靶向药物是盲目的。在ALK突变肺癌的例子中，EGFR、HER2、MET、MEK、PI3K都有可能被激活，选针对哪一个的靶向药物呢?很多人完全是盲试，有的有效，多数无效。这样很危险，因为一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费钱和时间了。

所以，我支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用。但不支持盲试。最好的办法，是通过多次检测，发现耐药的癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药。

知己知彼，才能百战百胜。

最后，附上两张供大家参考的治疗流程图(图14、图15)。

图14　新诊断ALK突变肺癌治疗参考流程图

图15　二代ALK靶向药耐药后治疗参考流程图

图14、图15引自：LIN J J, RIELY G J, SHAW A T. Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(2):137-155.