三代vs.一代靶向药物
我们处在一个革命性的年代,抗癌新药层出不穷,每天都有新消息、新变化。2018年4月,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)发出重磅消息,批准了EGFR三代靶向药物泰瑞沙用于肺癌的一线治疗!
这个消息将会革命性改变携带EGFR基因突变肺癌患者的治疗方式!在此之前,泰瑞沙无论在中国还是美国,都是用于二线治疗。从二线治疗上升到一线治疗,是个巨大的飞跃。
一线治疗:患者被诊断后优先使用的第一种治疗方案。
二线治疗:一线治疗失败后使用的第二种治疗方案。
在以前,泰瑞沙是只被推荐用于EGFR突变肺癌患者的二线治疗药物,针对人群是对一代靶向药物(易瑞沙、特罗凯或凯美纳)耐药,而且基因检测发现有T790M突变的肺癌患者。泰瑞沙作为二线治疗药物效果很好,远超化疗,因此受到患者的极大追捧。
但好的抗癌新药的终极目标,是成为一线治疗药物!
一来这意味着药物战胜其他所有疗法,而成为标准疗法,地位大大提高。二来一线治疗患者数量远比二线治疗多,不仅意味着能帮助更多人,也代表给公司带来更大经济回报。
虽然都希望成为一线治疗药物,但绝大多数抗癌药都没有这个实力,泰瑞沙做到了。
那泰瑞沙靠什么样的数据成为一线治疗药物?又有什么问题值得患者考虑呢?
FDA的决定主要依据了2017年公布的,代号为FLAURA的临床试验结果。在这个500多名患者(60%以上都是亚裔)参加的3期大型双盲临床试验中,有EGFR敏感突变的新诊断肺癌患者被平均分为两组,一组接受目前的一线标准治疗药物易瑞沙或特罗凯,一组接受泰瑞沙。
结果泰瑞沙完胜!
中位无进展生存时间:泰瑞沙18.9个月,标准疗法的一代靶向药物10.2个月,提高了整整8.7个月。图7为泰瑞沙(奥希替尼)与一代靶向药物无进展生存曲线对比。
图7泰瑞沙(奥希替尼)与一代靶向药物无进展生存曲线的对比
(无进展生存时间:肿瘤疾病患者从接受治疗开始,至观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。)
中位持续缓解时间:泰瑞沙17.2个月,标准疗法的一代靶向药物8.5个月。(持续缓解时间:从药物起效(肿瘤缩小)到肿瘤开始耐药,再次生长的时间。)客观缓解率:泰瑞沙80%,标准疗法的一代靶向药物76%。(客观缓解率:肿瘤显著缩小的患者比例。)
显著副作用发生比例:泰瑞沙34%,标准疗法的一代靶向药物45%。
(显著副作用:对患者生活可能有一定影响,可能需要治疗干预。
泰瑞沙副作用和一代靶向药物类似,主要是皮疹、腹泻等。)
4∶0!
毫无疑问,泰瑞沙比一代靶向药物更优。疗效更好,显著副作用更少,整体降低了54%的疾病进展或死亡风险!正因为效果显著,临床试验的核心数据被发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上(图8)。
图8奥希替尼(泰瑞沙)临床试验研究报告
同时,奥希替尼(泰瑞沙)作为一线治疗药物也已经写入最新的《2018版NCCN非小细胞肺癌指南》中(图9)。
图9 2018版NCCN非小细胞肺癌指南
有一个特别重要的数据我想强调一下,那就是无论一线药物,还是二线药物,泰瑞沙对脑转移的患者依然有效。
这太重要了!
EGFR突变肺癌患者,疾病发展过程中一半左右的病例都会发生脑转移,比没有EGFR突变的患者比例高。以往,这些患者没有什么好办法,通常只有放疗或手术的选项,而且很不幸的是,一代EGFR靶向药物,绝大多数会被血脑屏障挡在外面,进入大脑的比例很低。所以,对于发生脑转移的患者,治疗效果受到了限制,影响了患者生活质量和生存时间。
但在早期试验中,科学家发现泰瑞沙可以更好地突破血脑屏障,因为对脑转移肿瘤也能起效,大家一直很期待大规模试验能证明它对脑转移患者的疗效。
很幸运,事实确实如此!
面对脑转移患者,一线治疗用泰瑞沙,中位无进展生存达到了15.2个月,而一代靶向药物是9.6个月。图10为泰瑞沙(奥希替尼)与一代靶向药物无进展生存曲线(有脑转移)的对比。
图10泰瑞沙(奥希替尼)与一代靶向药物无进展生存曲线(有脑转移)的对比
作为二线治疗的时候,泰瑞沙效果依然不错,中位无进展生存是8.5个月,而化疗组仅有4.2个月。
目前很多专家的共识是,如果在诊断的时候就已经发现脑转移,那么一开始就使用泰瑞沙,控制脑转移肿瘤生长,是更好的选择。
还有一个无法规避的问题:可能还有人会问,泰瑞沙能缩小肿瘤,防止进展,但真的能让患者活得更久吗?
这部分的数据目前还在收集中,但我认为最终的结果应该是积极的。因为从总生存率的曲线趋势来看,应该是的,泰瑞沙和对照组(一代靶向药物)已经明显分开,泰瑞沙领先趋势明显(图11)。
泰瑞沙获批进入一线治疗,给EGFR突变肺癌患者提供了新的选择。
但我不认为泰瑞沙会彻底取代其他药物。这里面有科学上的考虑,也有经济上的考虑。
现在中国新诊断患者至少有5个EGFR靶向药物可以选:一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳,二代的吉泰瑞,三代的泰瑞沙。这些药物和化疗药物一起,会长期共存,供大家选择。
到底怎么选,按照什么顺序用,给医生和患者提出了新的挑战。结合目前证据和患者经济情况等,可能的一些选择是:
先用一代或二代,耐药后用三代或其他药物。
直接用三代,耐药后用其他药物。
直接用化疗。
……
目前临床试验正在仔细比较直接使用泰瑞沙与先使用一代药物(比如易瑞沙)耐药后再使用泰瑞沙。看看哪种效果更好,在哪种情况下,患者的总生存时间和生活质量能最大化。
下一步研究的重中之重,是泰瑞沙的耐药机制。
以往,当用一线靶向药物的时候,很多人会发生新的T790M突变,
从而耐药。这时候泰瑞沙作为二线药物效果很好。但如果泰瑞沙直接用于一线治疗,肿瘤不会再出现T790M突变,那么它的耐药机制会是什么?大家怎么办?
这个问题是目前最热门的科研方向之一。相信伴随越来越多初诊患者使用泰瑞沙,数据的积累会帮助我们尽快找到答案。
在我的前两本书《癌症·真相:医生也在读》和《癌症·新知:科学终结恐慌》中,有更多关于EGFR突变肺癌治疗选择的信息,欢迎大家查看。作为科学家,最大的梦想就是通过开发和合理使用新药,让EGFR突变的肺癌患者活得更久、活得更好,最终,把这种肿瘤变成可控慢性病。