三代vs.一代靶向药物
我们处在一个革命性的年代，抗癌新药层出不穷，每天都有新消息、新变化。2018年4月，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）发出重磅消息，批准了EGFR三代靶向药物泰瑞沙用于肺癌的一线治疗！
这个消息将会革命性改变携带EGFR基因突变肺癌患者的治疗方式！在此之前，泰瑞沙无论在中国还是美国，都是用于二线治疗。从二线治疗上升到一线治疗，是个巨大的飞跃。
一线治疗：患者被诊断后优先使用的第一种治疗方案。
二线治疗：一线治疗失败后使用的第二种治疗方案。
在以前，泰瑞沙是只被推荐用于EGFR突变肺癌患者的二线治疗药物，针对人群是对一代靶向药物（易瑞沙、特罗凯或凯美纳）耐药，而且基因检测发现有T790M突变的肺癌患者。泰瑞沙作为二线治疗药物效果很好，远超化疗，因此受到患者的极大追捧。
但好的抗癌新药的终极目标，是成为一线治疗药物！
一来这意味着药物战胜其他所有疗法，而成为标准疗法，地位大大提高。二来一线治疗患者数量远比二线治疗多，不仅意味着能帮助更多人，也代表给公司带来更大经济回报。
虽然都希望成为一线治疗药物，但绝大多数抗癌药都没有这个实力，泰瑞沙做到了。
那泰瑞沙靠什么样的数据成为一线治疗药物？又有什么问题值得患者考虑呢？
FDA的决定主要依据了2017年公布的，代号为FLAURA的临床试验结果。在这个500多名患者（60%以上都是亚裔）参加的3期大型双盲临床试验中，有EGFR敏感突变的新诊断肺癌患者被平均分为两组，一组接受目前的一线标准治疗药物易瑞沙或特罗凯，一组接受泰瑞沙。
结果泰瑞沙完胜！
中位无进展生存时间：泰瑞沙18.9个月，标准疗法的一代靶向药物10.2个月，提高了整整8.7个月。图7为泰瑞沙（奥希替尼）与一代靶向药物无进展生存曲线对比。
图7泰瑞沙（奥希替尼）与一代靶向药物无进展生存曲线的对比
（无进展生存时间：肿瘤疾病患者从接受治疗开始，至观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。）
中位持续缓解时间：泰瑞沙17.2个月，标准疗法的一代靶向药物8.5个月。（持续缓解时间：从药物起效（肿瘤缩小）到肿瘤开始耐药，再次生长的时间。）客观缓解率：泰瑞沙80%，标准疗法的一代靶向药物76%。（客观缓解率：肿瘤显著缩小的患者比例。）
显著副作用发生比例：泰瑞沙34%，标准疗法的一代靶向药物45%。
（显著副作用：对患者生活可能有一定影响，可能需要治疗干预。
泰瑞沙副作用和一代靶向药物类似，主要是皮疹、腹泻等。）
4∶0！
毫无疑问，泰瑞沙比一代靶向药物更优。疗效更好，显著副作用更少，整体降低了54%的疾病进展或死亡风险！正因为效果显著，临床试验的核心数据被发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上（图8）。
图8奥希替尼（泰瑞沙）临床试验研究报告
同时，奥希替尼（泰瑞沙）作为一线治疗药物也已经写入最新的《2018版NCCN非小细胞肺癌指南》中（图9）。
图9 2018版NCCN非小细胞肺癌指南
有一个特别重要的数据我想强调一下，那就是无论一线药物，还是二线药物，泰瑞沙对脑转移的患者依然有效。
这太重要了！
EGFR突变肺癌患者，疾病发展过程中一半左右的病例都会发生脑转移，比没有EGFR突变的患者比例高。以往，这些患者没有什么好办法，通常只有放疗或手术的选项，而且很不幸的是，一代EGFR靶向药物，绝大多数会被血脑屏障挡在外面，进入大脑的比例很低。所以，对于发生脑转移的患者，治疗效果受到了限制，影响了患者生活质量和生存时间。
但在早期试验中，科学家发现泰瑞沙可以更好地突破血脑屏障，因为对脑转移肿瘤也能起效，大家一直很期待大规模试验能证明它对脑转移患者的疗效。
很幸运，事实确实如此！
面对脑转移患者，一线治疗用泰瑞沙，中位无进展生存达到了15.2个月，而一代靶向药物是9.6个月。图10为泰瑞沙（奥希替尼）与一代靶向药物无进展生存曲线（有脑转移）的对比。
图10泰瑞沙（奥希替尼）与一代靶向药物无进展生存曲线（有脑转移）的对比
作为二线治疗的时候，泰瑞沙效果依然不错，中位无进展生存是8.5个月，而化疗组仅有4.2个月。
目前很多专家的共识是，如果在诊断的时候就已经发现脑转移，那么一开始就使用泰瑞沙，控制脑转移肿瘤生长，是更好的选择。
还有一个无法规避的问题：可能还有人会问，泰瑞沙能缩小肿瘤，防止进展，但真的能让患者活得更久吗？
这部分的数据目前还在收集中，但我认为最终的结果应该是积极的。因为从总生存率的曲线趋势来看，应该是的，泰瑞沙和对照组（一代靶向药物）已经明显分开，泰瑞沙领先趋势明显（图11）。
泰瑞沙获批进入一线治疗，给EGFR突变肺癌患者提供了新的选择。
但我不认为泰瑞沙会彻底取代其他药物。这里面有科学上的考虑，也有经济上的考虑。
现在中国新诊断患者至少有5个EGFR靶向药物可以选：一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳，二代的吉泰瑞，三代的泰瑞沙。这些药物和化疗药物一起，会长期共存，供大家选择。
到底怎么选，按照什么顺序用，给医生和患者提出了新的挑战。结合目前证据和患者经济情况等，可能的一些选择是：
先用一代或二代，耐药后用三代或其他药物。
直接用三代，耐药后用其他药物。
直接用化疗。
……
目前临床试验正在仔细比较直接使用泰瑞沙与先使用一代药物（比如易瑞沙）耐药后再使用泰瑞沙。看看哪种效果更好，在哪种情况下，患者的总生存时间和生活质量能最大化。
下一步研究的重中之重，是泰瑞沙的耐药机制。
以往，当用一线靶向药物的时候，很多人会发生新的T790M突变，
从而耐药。这时候泰瑞沙作为二线药物效果很好。但如果泰瑞沙直接用于一线治疗，肿瘤不会再出现T790M突变，那么它的耐药机制会是什么？大家怎么办？
这个问题是目前最热门的科研方向之一。相信伴随越来越多初诊患者使用泰瑞沙，数据的积累会帮助我们尽快找到答案。
在我的前两本书《癌症·真相：医生也在读》和《癌症·新知：科学终结恐慌》中，有更多关于EGFR突变肺癌治疗选择的信息，欢迎大家查看。作为科学家，最大的梦想就是通过开发和合理使用新药，让EGFR突变的肺癌患者活得更久、活得更好，最终，把这种肿瘤变成可控慢性病。