藤田教授谈日本肺癌治疗的现状

今泉和良教授

藤田医科大学病院呼吸器内科主任教授

肺癌，无论是在中国还是日本，都是第一大癌症，近几年来，用于肺癌的治疗手段和药物也是层出不穷，许多新技术的应用让肺癌的治疗看到了希望。免疫治疗也成为癌症的第四种治疗手段登上了备受关注的医学舞台，通过免疫抑制剂的使用让免疫细胞重新识别癌症，进而杀死癌细胞。日本就医网采访藤田医科大学呼吸器内科的今泉和良教授，为读者带来日本专家眼里的肺癌治疗。

■肺癌的死亡率在日本高居首位

胃癌曾是日本的第一大癌症，但在2000年以后，肺癌死亡率一举超过胃癌，成为第一杀手。此后肺癌死亡率不断上升，近年来死亡人数达到8万人。

近年来，尤其是老年人因肺癌而导致死亡的人数不断增加。在七十年代左右，男性的吸烟率约为80%，当时的吸烟人群，也就是现在的老年人患上肺癌也是其中一个诱因。目前吸烟率约为30%，由此可以想象，再过20年，因吸烟患肺癌而死的情况也会随之减少。

如果通过早期筛查及时发现肺癌，手术后5年的生存率可以达到85%以上。但往往很多患者在发现时都已经到了无法进行手术的阶段。在无法进行手术的情况下，一般会通过抗癌剂化疗和放射线疗法进行治疗。

相比传统的开胸手术，现在的主流手术方案是低侵袭的的胸腔镜手术，对患者的身体负担很小。如果用放射线疗法，一般是用CT引导下的精准放射治疗，相对常规的放射线疗法，可以较少地损伤正常组织，有希望获得和手术一样的治疗效果。另外，通过支气管镜检查可视范围内的癌症时，如今也可以通过激光进行内视镜治疗。

另外一种治疗手段，免疫细胞治疗，把从患者血液内所获取免疫细胞，体外进行大量增殖并使之活化后再重新注入患者体内的疗法。虽然这不是一种标准疗法，但这种治疗也会和抗癌剂和放射线疗法一起进行，也能有所效果。免疫细胞治疗的副作用很小，其特征为就连散落在体内微小癌细胞也能被消灭，因此它与备受关注的分子靶向药物之间的组合使用也被寄予厚望。

近年，肺癌的一大特征为高龄患者的不断增加。由于肺癌患者在60岁左右开始急剧增加，社会的老龄化被视作一个原因。老年人除了肺癌也会有许多其他疾病。例如高血压、心脏病、中风、铂金森氏病、GOPD(慢性阻塞性肺病)、间质性肺炎等。同时对肺癌和这些并存症进行治疗也尤为重要。

近年来，越来越多的女性在体检时发现肺部磨玻璃结节，虽然有一些是良性的，但依旧需要引起注意。

■对日本人的肺癌治疗有效的分子靶向药物

肺癌通常分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌占肺癌总体的15%，生长速度快，容易发生转移，是一种恶化程度很高的癌症。

肺癌也可被分成腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、小细胞癌四类。其中癌症的性质和治疗方法，药物和治疗后的应对方法也各不相同。由于肺细胞的遗传基因遭到破坏形成了肺癌，其主要原因是吸烟、石棉、砷、废气等。

近来，最热门的话题是肺癌晚期患者的治疗成果有了明显改善。如果对肺癌晚期患者置之不理的话就会只剩下几个月的生命，但是通过抗癌剂的化疗就可以延续一年的生命。十几年前开始，出现了分子靶向药物，以遗传基因变异作为目标，从而对其进行抑制。是否能完全治愈暂且不说，但有可能延续3～4年生命。

分子靶向药物将存在于癌细胞表面涉及到生长和扩散的分子作为目标，进而攻克癌症。与常规的抗癌剂相比，它的优点在于对正常细胞的损害极少，加之副作用也很小。虽然概率很低，但是也有可能会引起严重的间质性肺炎，因此不能掉以轻心。

虽说治疗方法的首选是手术治疗，但是在发生转移等无法进行手术的情况下，会采取放射线治疗和化疗并用的方法。但只使用常规抗癌剂是远远不够的，因此最近分子靶向药物也被频繁投入使用。同样在去年，针对晚期非小细胞癌症，创新的“免疫检查点抑制剂PD-1”已经适用于医保。

在肺癌的基因突变中，“EGFR基因突变”和“ALK融合基因”最为有名。对于EGFR的基因突变，目前，吉非替尼(商品名：Iressa易瑞沙)，厄洛替尼(商品名：Tarceva特罗凯)，阿法替尼(商品名：Gilotrif)这三种分子靶向药物已被批准。继EGFR之后被发现的是ALK融合基因，发现者是东京大学的间野博行教授。这种分子靶向药物含有克里唑蒂尼(商品名：塞可瑞Zakoli)和阿雷替尼(商品名：艾乐替尼Aresensa)。

分子靶向药物大量出现，再加上许多日本人的基因突变呈现阳性反应，日本晚期癌症治疗成果取得极大的改善。2002年，针对复发且无法进行手术的非小细胞癌症药物易瑞沙领先于世界在日本发布了。

然而，对于EGFR基因变异呈现阴性反应或者不存在ALK融合基因的肺癌患者来说，这些药并不会产生任何效果。因此，在进行治疗之前，有必要对患者的癌细胞进行DNA检测，确定其是否适用于分子靶向药物。在日本，肺癌患者有大约一半都是腺癌，而其中的一半EGFR基因突变呈现阳性反应。这个比例存在种族差异，尤其是东亚人居多，而白人仅占15%左右。此外，易瑞沙对于不吸烟的女性腺癌患者尤其有效。ALK融合基因呈现阳性反应的比例占腺癌患者的4～5%。

在腺癌中已经发现许多适用于分子靶向药物的基因变异案例，EGFR基因突变呈现阳性反应占腺癌的53%。此外，目前试验中的RET融合基因呈阳性反应的是1～2%，ROS1融合基因呈阳性反应是1%。

■基因检测在肺癌治疗中的作用

基因检测分为调查先天疾病病因和后天DNA的变化。一般来说肺癌是在CT显示疑似肺癌的情况下，才会采集肺组织和细胞检验是否为癌症之后再进行诊断。确诊为肺癌之后，会检测所抽取的癌细胞中是否存在EGFR基因突变或者ALK融合基因。在癌症的治疗中，尤其是在使用分子靶向药物的情况下，这个基因检测是很重要的。将ALK融合基因作为一个例子来说，在腺癌患者中呈现阳性反应的仅为4%～5%。对不含有ALK融合基因的患者使用分子靶向药物塞可瑞是毫无意义的，为了避免这种情况，有必要进行基因检测。

除了EGFR和ALK，还有许多正在进行临床试验的分子靶向药物。例如对于“ROS1融合基因”呈阳性反应的患者来说，塞可瑞是有效的。预计在2017年春，将会扩大其适用范围使之适用于非小细胞肺癌。此外，针对“RET融合基因”的凡德他尼(商品名：Caprelsa)的临床试验也正在进行。

然而，就算对EGFR基因突变呈阳性反应的患者投入使用易瑞沙，特罗凯和阿法替尼，在很多病例中也会在8～14个月期间丢失治疗效果。这是因为癌细胞对这些分子靶向药物产生了耐药性。对从这些患者的癌细胞中所收集的基因进行调查，我们了解到有大约一半的患者对一种叫做T90M的抗药基因呈阳性反应。因此针对该呈阳性反应的抗性基因，奥西替尼(商品名：Tagrisso)被开发出来，并投入临床使用。这种药在癌症的影像上所呈现的效果是很惊人的，但是在大多数病例中，患者使用一年左右之后又会产生耐药性。不过目前已经发现了这种抗药基因，目前正在开发应对药物。

从非小细胞肺癌的抗癌治疗史看来，从单一抗癌剂治疗到多种抗癌剂组合应用和分子靶向药物，一直在进步。在整个生存期中，假如完全置之不理的话，通常只有三个月的生命。但是如果使用单一抗癌剂或者两剂组合应用，就可以逐渐延长性命，使用分子靶向药物甚至能将性命延长到三年左右。

■免疫检查点抑制剂PD-1的应用

近来最受关注的是免疫治疗的免疫检查点抑制剂。癌细胞有时会巧妙利用这种免疫检查点，对T细胞进行阻断，从而试图逃避攻击。为了预防癌症而设置的阻断装置，也就是所谓的免疫检查点抑制剂。

若将防癌剂对癌症患者的影响用生命曲线表示，通常，在果使用抗癌剂治疗，患者的生存曲线终会不敌癌症的势头，向右慢慢下移，最终归零。然而，若是使用免疫检查点抑制剂，最后会演变为大约持平的状态。也就是说，有一部分人不会死亡。甚至有人说：“难道不是15%的患者都会被治好吗?”

日本研发的免疫检查点抑制剂“抗PD-1抗体药物”(Nivolumab)纳武单抗(商品名：Opdivo)，在2015年也开始适用于治疗晚期或者复发性非小细胞肺癌患者。这种药与分子靶向药物不同，不管是否存在基因突变，适用于所有的非小细胞肺癌。这对于至今对那些因没有EGFR基因突变现，而不能使用效果出色的分子靶向药物的患者也很有效。倒不如说，它对EGFR基因突变呈阴性反应并且吸烟的人群更有效果。此外对鳞状细胞癌它也是奏效的。

目前的分子靶向药物，大部分只对腺癌有效，对其他鳞状细胞癌以及小细胞癌并不奏效。无论是分子靶向药物还是免疫检查点抑制剂，小细胞肺癌都无法使用，它是目前肺癌中最为棘手的一个类型。但是目前对于小细胞肺癌的临床试验在持续进行中，或许以后它也能使用免疫检查点抑制剂。