日本专家谈晚期胃癌的化疗选择
对于不可切除・晚期或复发、转移性胃癌的化疗，目前日本的一线治疗为氟化嘧啶类+铂类药物(HER2阳性患者追加曲妥珠单抗)，二线治疗为紫杉醇+雷莫芦单抗(Ramucirumab,Cyramza)，三线治疗为O药纳武单抗(Opdivo，Nivolumab)、伊立替康(Irinotecan)、TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶片)等。虽然在过去的十多年间总生存期(OS)逐渐延长，但仍然没有特别显著的改善。
在今年第92届日本胃癌学会上，日本国立癌症研究中心中央医院副院长兼消化内科主任的朴成和(BokuNarikazu)教授，就晚期胃癌的化疗选择，对包括细胞毒性抗肿瘤药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂(ICI)在内的各种化疗药物的现状及今后的课题作了专门演讲。
细胞毒性抗肿瘤药物在后续治疗中仍有开发空间
朴教授首先介绍了细胞毒性抗肿瘤药物的药理依据。对于已经接受2种以上化疗方案的胃癌患者，在一项以安慰剂为对照的口服核苷类药物TAS-102有效性和安全性研究的III期临床研究(TAGS)中，尽管TAS-102组的客观缓解率(ORR)仅为4%，但疾病控制率(DCR)达到了44%，对比的安慰剂组为14%，且无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均有显著改善(Lancet Oncol 2018; 19: 1437-1448)。根据这一结果，在2019年发布的胃癌治疗指南初稿中，TAS-102被列为胃癌的三线治疗药物。
对于细胞毒性抗肿瘤药物在后续治疗中的定位，朴教授表示，细胞毒性抗肿瘤药物与分子靶向药物、免疫治疗联用，还有创造新疗法的空间。对于不可切除・晚期或复发、转移性胃癌的三线治疗，目前正在进行一项III期随机对照试验RINDBERG，试验分为伊立替康单药组和伊立替康+雷莫芦单抗组，以验证在伊立替康的基础上增加雷莫芦单抗是否会提升疗效。目前该临床还处于入组阶段，距离试验结果还很遥远，但朴教授认为这是一个值得期待且很有意思的临床试验。
另一方面，目前日本胃癌一线的基本方案氟化嘧啶类+铂类药物的联合治疗，自2007年后基本没有大的变化。在一项验证二联化疗(顺铂+替吉奥)和三联化疗(多西他赛+顺铂+替吉奥)优越性验证的III期随机对照试验JCOG1013中，2个试验组的预后无差异，试验并未显示出三联疗法的优越性。朴教授认为，细胞毒性抗肿瘤药物的一线新药开发可能已经接近瓶颈，根据JCOG1013的试验结果，今后不太可能开展新的细胞毒性抗肿瘤药物的三联试验。
T-DXd为分子靶向药物打开了新的大门
迄今为止，虽然有多项临床证实了分子靶向药物对胃癌的有效性，但获得积极效果的仅有一线治疗使用曲妥珠单抗(Trastuzuma，郝赛汀)以及二线治疗使用雷莫芦单抗这两项。关于分子靶向药物对胃癌难以奏效的主要原因，朴教授列举了3个方面：①.现阶段可以作为胃癌治疗靶点(Druggable)的突变基因罕见;②.胃癌的异质性(heterogeneity)，不同胃癌患者之间或同一胃癌患者肿瘤的不同区域，肿瘤组织的形态学特征可以差别很大;③.仅凭借基因突变无法解释胃癌生物学的快速变化。现阶段的胃癌分子靶向药物，仅对ALK/ROS1/NTRK融合基因等癌基因依赖(注：即某些肿瘤的生成和发展存在着依赖于某个癌基因的现象)的病例显示出压倒性的效果，虽然以此开发了部分新药，但总的来说也只有一部分患者获益。
最近公布了一项值得关注的实验结果，与HER2抗体-药物偶联物—Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，也称DS-8201)有关。T-DXd由曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂Deruxtecan衍生物结合而成，具有高度选择性、有效载荷穿膜特性及“旁观者效应※”。尽管抗体均是靶向HER2，但T-DXd与已上市的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)作用机制不同。在前期的基础试验中，HER2抑制剂、恩美曲妥珠单抗(T-DM1)单药对异质性胃癌几乎没有显示出有效性，而T-DXd使用后观察到肿瘤明显缩小(Cancer Sci 2016; 107: 1039-1046)。朴教授认为，该实验结果应该与T-DXd独特的“旁观者效应”有关。
※注：T-DXd能结合如此多的化疗药DXd，以致它在杀死HER2表达的肿瘤细胞后还能有多余的DXd溢出，可以杀伤附近无HER2表达的肿瘤细胞，这就是所谓的“旁观者效应”。
今年的ASCO 2020上公布了II期随机对照研究DESTINY-Gastric01的结果，T-DXd作为HER-2阳性晚期胃癌的三线用药，对比紫杉醇或伊立替康，在缓解率和总生存期(OS)上有显著改善。其中，奏效率为50%(同组对比14%)，中位总生存期为12.5个月(同组对比8.4个月)。【风险比(HR)0.59(95%CI 0.39～0.88、P=0.01、N Engl J Med 2020; 382: 2419-2430. 】
基于这些结果，T-DXd的研发机构—日本第一三共制药于今年5月，提交了针对HER2阳性胃癌适应症扩大的申请。朴教授表示，T-Dxd以肿瘤的高表达分子为靶点，改善了细胞毒性抗肿瘤药物的药物控释，从而提升了治疗效果;可以说是“打开了分子靶向药物新的大门”，甚至还可以应用于其他抗原。在今后HER2阳性胃癌的三线治疗中，T-DXd可以作为最优选择。此外，还可以进一步通过与免疫检查点抑制剂(ICI)等药物的联用，有望改善T-DXd在胃癌治疗中的地位。此前曾有报道T-DXd对HER2弱阳性病例有效，因此将来还可以进一步扩大T-DXd的适用对象和范围。
免疫检查点抑制剂，通过与靶向药物、同类免疫药物联用验证疗效增强
最后，朴教授介绍了免疫检查点抑制剂药物(ICI，Immune Checkpoint Inhibitors)。胃癌属于肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden，TMB)相对较多的癌种，对于TMB高表达的病例，免疫检查点抑制剂的治疗效果值得期待。在KEYNOTE-158和KEYNOTE-061试验中，抗PD-1抗体—K药派姆单抗(Keytruda，Pembrolizumab)对微卫星高度不稳定(MSI-H)案例表现出良好的治疗效果。
按治疗线数来看，细胞毒性抗肿瘤药物和免疫检查点抑制剂药物的联用，在胃癌的一线治疗中已经显示出积极的治疗效果。在K药单药、K药联合化疗、化疗的3组对比试验KEYNOTE-062中， K药单药对比化疗显示出非劣性。【K药派姆单抗与标准疗法总生存期(OS)相同】。但K药联合化疗未显示优越性。
此外，还有一项针对亚洲HER2阴性、评估O药用于晚期或复发性胃及胃食管交界处癌，联合化疗对比一线单独的ATTRACTION-04研究试验。试验的第1阶段验证了替吉奥+奥沙利铂(Oxaliplatin)或卡培他滨(Capecitabine)+奥沙利铂与O药联用的有效性和安全性，并取得了良好的试验结果，客观缓解率65.8%，中位无进展生存期9.7个月，6个月生存率达到了70.9%。对即将公布的ATTRACTION-04第2阶段的随机对照试验结果，朴教授表示相当期待。
二线治疗方面，期待O药与抗血管生成抑制剂联用的协同增效。从目前O药+雷莫芦单抗以及O药+雷莫芦单抗+紫杉醇联合治疗的有效性、安全性验证的第Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果来看，总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)及客观缓解率(ORR)的数据良好。
作为二线治疗中最受关注的临床试验，朴教授列举了对胃癌或结直肠癌进行瑞戈非尼(Regorafenib)+O药联合治疗有效性、安全性验证的EPOC1603临床。试验结果显示，胃癌组的客观缓解率(ORR)达44%，即使是免疫检查点抑制剂难以奏效的结直肠癌组也达到了36%。此外，胃癌组的中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期达到了12.3个月，在二线治疗中取得了非常良好的结果。
三线治疗方面，有一项与安慰剂对照，验证O药单药治疗有效性的ATTRACTION-2临床。但是，由于O药对胃癌的治疗并没有显示出在其他类型癌症中的预期效果，因此期待开发新的治疗药物和治疗方法。
关于胃癌的免疫检查点抑制剂治疗，朴教授表示，希望通过与靶向药物、同类免疫治疗药物联用，克服有效性低及耐药性问题，进一步达到疗效增强的目的。