日本顺天堂教授谈：粪便移植治疗溃疡性结肠炎的研究结果
日本顺天堂大学医学院・附属顺天堂医院
消化内科 永原章仁教授
顺天堂大学的研究证实：
1 使用抗菌药物进行粪便移植具有长期疗效
2 粪便供体与患者为兄弟姐妹，或者是年龄差在10岁以内时，能够增强粪便移植疗法的长期疗效
由顺天堂大学医学院・研究生院消化内科・永原章仁教授带领的研究小组进行的一项非随机对照试验中，使用三种抗菌药物(AFM：阿莫西林，磷霉素，甲硝唑)后进行了粪便微生物移植(FMT)。结果表明，与AFM单一疗法相比，粪便微生物移植联合抗生素(A-FMT)的治疗可用于溃疡性结肠炎(UC)的管理和维持。结果发表在5月31日的《临床医学杂志》上。
什么是溃疡性结肠炎?
在日本，溃疡性结肠炎(一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病)的患者人数每年增加约10,000人。根据2017年的统计数据，约有20万以上的人罹患溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病反复发作，被称为“不治之症”。尽管随着新药，新疗法的出现，治疗效果得到了显着改善，但仍然存在无效病例和药物引起副作用的风险。因此，还需要继续开发副作用少的根治性治疗。
什么是粪便移植疗法?
粪便移植疗法作为一种副作用少的治疗方法已经引起了人们的注意，对艰难梭菌感染性肠炎的反应率很高，并且已经在西方国家用作标准治疗方法。然而，对于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，常规的粪便移植疗法的治疗效果仍不清楚，关于给药方法，供体粪便的选择和给药频率等仍然有待研究。
新型肠道细菌疗法⇒粪便移植疗法+抗生素
我们顺天堂于2014年6月开始临床研究。我们的目标是更有效地重建肠道菌群，增强粪便移植疗法的效果，并在粪便移植前使用三种类型的抗菌药物、即“抗菌素联合粪便移植疗法”进行预处理(图1)。
图1：使用抗菌素进行粪便移植治疗的概念图
很少有研究评估FMT作为UC的长期治疗方法的效果。增加微生物群的多样性对于诱导UC缓解很重要，而供体-受体匹配对于稳定微生物群以防止复发很重要。因此，我们的研究人员人比较了A-FMT与AFM单一疗法的长期疗效，探索了选择有用的供体以长期维持A-FMT疗效的标准。
该研究于2014年7月~2017年3月在顺天堂大学医院进行。受试者是20岁以上的活跃性UC患者，其Lichtiger CAI评分为5以上，或Mayo内窥镜评分为1以上。针对因对5-氨基水杨酸制剂(5-ASA)，免疫调节剂，皮质类固醇，生物制剂等具有难治性而无法达到临床缓解的患者，对5-ASA或生物制剂有过敏或副作用。
由患者本人决定选择A-FMT组还是对照组(仅进行AFM)，将找不到合适的供体候选者的患者作为对照组。我们排除了巨细胞病毒性肠炎，重病和孕妇，其他临床试验参与者以及最近3个月内服用抗生素的患者。
患者选择配偶或亲戚作为供体。供体必须是20岁以上的健康人，并且使用Amsterdam规程确认了供体的血液和粪便样本。
两组均口服阿莫西林(1500毫克/天)，磷霉素(3000毫克/天)和甲硝唑(750毫克/天)口服2周。对照组在AFM结束后进行结肠镜检查，A-FMT组在AFM结束后2天进行常规结肠镜检查，然后稀释并过滤供体的粪便微生物。尽可能在收获后6小时内移植细菌悬液。A-FMT组在FMT后4周和对照组AFM结束后4周，使用CAI评分评估UC的临床特征，每1至6个月检查一次反应患者的复发。做到了。复发定义为症状加重或治疗加强。
这项研究共纳入92人，对照组为37人，A-FMT组为55人。在这92例患者中，有12例(13.0%)由于AFM，出现皮疹，恶心以及腹泻恶化，但在终止或结束AFM后所有症状均得到改善。关于FMT，在20例患者(42.6%)中观察到了不良反应，如恶心加重和运动引起的胃肠蠕动，均为短暂性。
在治疗4周后检查临床疗效时，对照组中观察到18例患者(48.6%)出现临床反应，6例患者(16.2%)观察到临床缓解。另一方面，A-FMT组中有31例(56.3%)出现临床反应，19例(34.5%)达到临床缓解，均超过了对照组。
对照组中12个月内未复发的患者数量为：对照组6人(16.2%)，而A-FMT组为13人(23.6%)。24个月内未复的患者中，对照组4人(10.8%)，A-FMT组为10人(18.2%)。24个月后的累积非复发率上，A-FMT组显着高于对照组(p = 0.034)。
当根据供体和患者之间的年龄差异将患者分为两组时，年龄差在10岁以内的患者的累积非复发率显着高于年龄差大于11岁的患者(p = 0.003)。当供体是兄弟姐妹时，累积的非复发率明显高于当供体是父母或子女时(p = 0.007)。
在A-FMT组中，24个月内未复发患者中有5名保留了供体的拟杆菌属。而这五个人都确认携带有单形拟杆菌和狄氏副拟杆菌。
这些结果表明，当供体和患者年龄相仿时，供体微生物群更容易被患者接受。有报告表明，胃肠道菌群多样性的丧失会影响衰老，并且所需的胃肠道菌群可能会根据患者的年龄段而有所不同。此外，菌群接近的话，FMT甚至对于无关亲戚的供体也是有效的，这一结果可能是朝着基于供体和患者进行更有效分层FMT的第一步。
这项研究阐明了研究小组提出的“新型肠道细菌疗法”中供体和UC患者之间相容性的重要性。旨在通过使用胶囊和灌肠方法的移植方法，联合激活肠道细菌的方法来建立一种更简单，更高效的治疗方法。
该结果表明建立有效的个性化肠细菌治疗的可能性。这项研究的结果在线发表在国际医学杂志《临床医学杂志》上。