日本专家谈：神经内分泌肿瘤也适用分子靶向药物治疗
该内容取自日本国际医疗福祉大学・医学院研究生院教授、福冈山王医院神经内分泌肿瘤中心主任 伊藤 鉄英教授在《日本临床肿瘤学会第十六届年会》的教育讲座中发表的内容。伊藤教授将从神经内分泌肿瘤的流行病学，最新诊断方式和药物疗法来进行解说。
伊藤 鉄英 教授
福冈山王医院 胰腺内科和神经内分泌肿瘤中心主任
国际医疗福祉大学医学院研究生院的教授
日本胃肠病学会慢性胰腺炎治疗指南主席
日本神经内分泌肿瘤研究协会胰腺胃肠道治疗指南主席
日本胰腺学会的理事
日本神经内分泌肿瘤学会理事
■专业领域
神经内分泌肿瘤和胰腺疾病领域的临床研究。特别是神经内分泌肿瘤的预后因素研究，神经内分泌肿瘤的流行病学研究，慢性胰腺炎的病理机制和治疗研究，外分泌胰腺功能不全和胰腺糖尿病的研究。
神经内分泌肿瘤 (NET)是起源于遍布全身的神经内分泌细胞的肿瘤，通常发生在消化系统中，例如小肠和大肠，胰腺和肺部。它是一种罕见疾病。近年来，由于医学检查的普及以及诊断水平的提升，发病率正逐渐增高。苹果首席执行官史蒂夫·乔布斯被诊断患有NET后于2011年去世，该病由此被世人知晓。尽管治疗方法有外科手术和药物治疗，但近年来，分子靶向药物治疗开始实施，改善了NET患者的预后。
【流行病学】--胰腺/胃肠道NET患者5年中增长1.3-1.8倍
根据全国胰腺和消化系统NET的流行病学调查，从2005年~2010年的五年中，接受胰腺NET治疗的人数增加了1.3倍。从2005年的每10万人中2.23人增加到2010年每10万人中2.69人。胃肠道NET患者则增长到1.8倍。伊藤教授认为，这可能是因为医学检查和活检的机会增加了。
NET中，将具有低血糖和腹泻等激素症状的称为“功能性神经内分泌肿瘤”，将没有激素症状的称为“无功能性神经内分泌肿瘤”。无功能性NET因主观症状较少，因此通常发现时较晚。但是在2005年的调查中显示，无功能性NET的数量占全部胰腺NET患者总数的45%，而到2010年已增至65%。“这是因为NET疾病的概念已经普及，在日常医疗保健中可以进行鉴别诊断，并且可以通过超声波内窥镜进行活检。即使很早阶段的NET，也能够被诊断出来。”伊藤先生解释说。
胃肠道NET根据发生部位分为三个，前肠，中肠和后肠。日本大多数为后肠(直肠，结肠)，尤其是在直肠中的发病率比较高。而在欧洲和美国，中肠(空肠，回肠，阑尾)NET较多。
根据NET首次出现的位置不同，预后也有所不同。日本人中常见的直肠和胰脏NET预后相对较差。但是根据最近的一项调查，“随着分子靶向药物的治疗介入，胰腺NET患者的中位生存期正在延长。将来直肠NET患者的中位生存期也可能会改善。” 伊藤教授说。
【诊断方法】
★根据肿瘤细胞的增殖速度和分化程度进行分类
NET的预后素之一是Ki-67，它是一种是一种增殖细胞的相关抗原。在肿瘤细胞中表达Ki-67的细胞比例越大(Ki-67指数)，预后就越差。因此，欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和世界卫生组织(WHO)使用Ki-67来进行组织病理学分类。Ki-67指数分为3个阶段。低增殖能力为1级(G1)，高增殖能力为3级(G3)，中间为2级(G2)，分级越高，恶性程度越大。根据细胞分化的程度，分为高分化型和低分化型，分化程度越低，恶性程度越高。
常用的分类标准是2010年版的WHO分类。Ki-67<2%的为G1;Ki-67指数在3%~20%之间的为G2。G1和G2属于高分化型，恶性程度相对较低。而Ki-67>20%的为G3，此时被称为NEC(神经内分泌癌)，分化差，恶性程度高。然而，随着研究的深入，我们发现，即使Ki-67>20%时，也可能存在高分化型。因此，最新的2017版胰腺NET的WHO分类增加了一个NET G3的亚型(Ki-67>20%，高分化型)。并且将G1阶段修正为Ki-67<3%。
伊藤教授说：“采集病灶组织进行检测非常重要，因为NET G1 / G2 / G3和NEC G3的治疗方法完全不同。” 但是，还存在一个问题：“胰腺NET是高度异质性的肿瘤，其增殖能力因部位而异”。一项相关肿瘤研究显示，Ki-67指数的位点范围从0.4%到8.2%不等。换句话说，根据部位的不同，即使肿瘤被诊断为NET G1，“很容易被低估”。因此，日本神经内分泌肿瘤学会(JNET)建议，需要检测500个以上的肿瘤细胞以提高确诊准确率。
★使用胃肠道激素进行诊断和治疗
NET细胞膜富含生长抑素的受体，生长抑素是大脑和胃肠道分泌的一种肽类激素。据说生长抑素和生长抑素受体的结合能够抑制激素分泌以及细胞增殖。有一种诊断及其成像方法(生长抑素受体显像SRS)，就是使用类似于生长抑素的物质来查找生长抑素受体的位置。生长抑素受体(SSTR)有5个亚型，在胰腺/胃肠道NET中存在很多SSTR2和SSTR5，尤其是NET G1 / G2中SSTR2表达较多，因此，如果发现SSTR2，则被诊断为NET G1 / G2。
SRS于1994年在美国获批，直到2016年才在日本上市。将一种称为铟111的放射性物质添加到生长抑素类似物中作为标记，并以此为标志对生长抑素受体的位置进行成像。伊藤教授说：“ SRS的优势在于它能很好地描绘出骨和淋巴结转移。在CT上看不到的骨转移，可能会在SRS上被发现。 在欧美国家，逐渐改为用敏感度更高的放射性物质镓68来作为显像剂。
另外，治疗中也在使用生长抑素功能的药物。生长抑素类似物的奥曲肽和兰瑞肽就是通过与生长抑素受体结合来缓解症状而起到抗肿瘤作用的。
在海外，治疗通常进行肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT)。PRRT是生长抑素受体介导的放射性核素治疗，即利用放射性核素标记生长抑素类似物，与肿瘤细胞表达的生长抑素受体结合，进行肿瘤内放射治疗，抑制肿瘤生长和增殖的方法。如中肠NET的一项III期试验(NETTER-1)结果所示，使用177-DOTATATE 药物的PRRT和奥曲肽的组合比单独使用奥曲肽更有效。目前，日本还在进行PRRT的临床试验。
【药物治疗】--胰腺/胃肠道NET药物疗法的更新
治疗胰腺/胃肠道NET(G1-3)，通常使用具有缓解症状和抗肿瘤作用的奥曲肽或兰瑞肽，以及用于控制肿瘤的分子靶向药物依维莫司和舒尼替尼，以及细胞毒性抗癌剂链佐星。
治疗NEC G3，通常用奥曲肽或兰肽治疗以缓解症状，用铂类抗癌药与细胞毒性抗癌药联合治疗以控制肿瘤。
在高分化中肠(小肠)NET 的III期研究(PROMID)中，奥曲肽长效制剂(Octreotide LAR)被证实有效。然而，在70%以上的SRS阳性患者中， Ki-67<2%的占大多数，也就是说大多数病例为NET G1”。伊藤教授说：“实际上，该试验是针对中肠，主要是对回肠的测试，在日本也适用于直肠。但是生长抑素类似物是否对直肠NET有效，还尚待明确”。
另一方面，针对中~高分化类型的非功能性胰腺和胃肠道NETs进行了兰瑞肽III期研究(CLARINET)。“ Ki-67<10%，虽然包含了NET G2，但其增殖能力低。” 研究结果表明，兰瑞肽的抗肿瘤作用在统计学上比安慰剂高出很多。
日本未参加该试验，在日本国内进行的是兰瑞肽的II期试验。研究的主要终点是治疗开始24周后的临床获益率CBR(完全缓解CR + 部分缓解PR +可持续的疾病稳定SD)。结果，兰瑞肽以64.3%的CBR获得了良好的结果，并且在28例病例中观察到有16例肿瘤缩小的效果。因此，2017年，兰瑞肽被获准用于胰腺/胃肠道NET。
伊藤教授说：“关于胰腺NET，分子靶向药物已经问世，并使患者受益。” 胰腺NETs中mTOR抑制剂依维莫司的III期研究(RADIANT-3)显示，依维莫司组中位无进展生存期(PFS)为11.0个月，安慰剂组为4.6个月，危险比为0.35，p < 0.0001，依维莫司的疗效已证实。同时还进行了舒尼替尼的III期临床试验。对于分化良好的胰腺NETs，舒尼替尼的中位PFS为11.4个月，安慰剂为5.5个月，危险比为0.418，p = 0.0001，和依维莫司显示出几乎相同的中位PFS。
伊藤教授等人总结了九州大学治疗的78例胰腺NET患者的数据，并证实了在引入分子靶向药物(依维莫司，舒尼替尼)之前和之后的预后有着显著不同。分子靶向药物问世之前的平均总生存期(OS)为22.2个月，而在引入分子靶向药物后，其平均生存期显着延长至98.8个月。
然而，“依维莫司对胰腺NET有用，对肠胃和肺NET却没有用。” 在日本进行的III期试验(RADIANT-4)结果还显示，依维莫司组的PFS中位数为11.0个月，安慰剂组为3.9个月，风险比为0.48，p <0.001，依维莫司组明显更好。此外，按部位进行的亚组分析证实了其对直肠的有效性。伊藤教授说：“这促使了日本常见的直肠NET一线治疗的出现。” 但是必须注意的是，依维莫司具有引起间质性肺炎的副作用。
如前所述，按照2017版的WHO分类，将NET G3添加到了胰腺NET的分类中。在此之前，所有Ki-67>20%的患者均接受NEC G3标准治疗的铂类抗癌药物(顺铂或卡铂)的联合治疗。今后，分化良好，Ki-67>20%的 NET G3患者，将按照高分化类型进行治疗”。
胰腺NET的初始药物治疗是根据肿瘤生长速率(Ki-67指数)和肿瘤大小进行评估的，当两者均较低时，使用生长抑素类似物;当两者均较高时，则使用细胞毒性抗癌药，以上两者之间状态则进行分子靶向治疗。伊藤教授还补充说：“随着分子靶向药物的使用范围扩大，将来将考虑使用依维莫司+兰瑞肽等联合疗法，期望具有更高的疗效。”