日本专家谈“数理糖尿病”之②：HbA1c反映的是什么时候的血糖？

“数理糖尿病”的第一个研究课题就是这个问题。

-----“HbA1c反映的是什么时候的血糖水平?”

DCCT研究首次提出，HbA1c作为糖尿病患者管理血糖的指标非常有效。该研究成果发表后，HbA1c已经成为糖尿病临床最重要的检测项目之一，全球共识：HbA1c<7%是糖尿病患者控制血糖的目标。但是，最基本的问题，“HbA1c反映的是什么时候的血糖水平?”还是没有解决。这个问题不仅对糖尿病的临床病程非常重要，也是创建和发展“数理糖尿病”的重要因素。我们不仅要回答这个问题，还要对“数理糖尿病”的思维方式和分析方法进行详细的说明。

【HbA1c反映的是什么时候的血糖水平?】

1990年代的绝大多数文献都指出：“HbA1c反映一个月前的血糖”。但是仔细考虑的话，这个说法存在很多疑问。

如果“HbA1c反映一个月前的血糖”，那应该存在一种将血糖水平存储在某处一个月的机制，并且在一个月以后提供出来。但是，按照常识，在血液中不可能出现这种情况。而后一种解释“HbA1c反映过去一个月的平均血糖”也令人怀疑。红细胞在刚生成时，血红蛋白是不会和葡萄糖结合的。是红细胞在体内循环过程中，逐渐与血液中的葡萄糖结合，形成糖化血红蛋白的。由此得知，HbA1c可能反映的是平均血糖。但是红细胞的寿命为120天，按理说应该反映的是四个月的血糖水平，而不是一个月。

因此，不清楚“HbA1c反映的是什么时候的血糖水平?”的最大的问题是，我们不知道需要做什么研究能解决这个问题。那么，我们应该进行怎样的研究呢?

我想到的第一个方法是通过查看患者过去的血糖记录，寻找HbA1c与过去血糖之间的关联。在HbA1c投入实际应用前使用这种方法进行了大量研究。结果显示，HbA1c与一个月前的血糖最有相关性。根据该结果应该可以解释，HbA1c反映的是一个月前的血糖。

大家觉得这个研究方法怎么样?或者说，大家对这个答案满意吗?

(1)用模型思考

在理工科中进行研究时，通常会先构建一个模型，使用该模型进行思考实验。那么，对于HbA1c应该建立什么样的模型，应该进行怎样的思考实验那?当患者的血糖逐步改善时，我们考虑建立一个HbA1c变化的模型。

阅读当时的文献会发现有以下陈述。

假如有A～D 四个模型，当血糖发生逐步改善时，HbA1c会如何变化?

HbA1c反映了什么阶段的血糖?

★　模型A)1个月前的血糖。

★　模型B)2个月前的血糖。

★　模型C)过去1个月的平均血糖。

★　模型D)过去2个月的平均血糖。

如果HbA1c反映了1个月前的血糖，如图1模型A所示：HbA1c在治疗开始后的第1个月没有变化，而1个月后急剧下降，然后达到新的稳态值。

如果HbA1c反映了2个月前的血糖，如图1模型B所示：HbA1c在治疗开始后的第2 个月没有变化，而2个月后急剧下降，然后达到新的稳态值。

如果HbA1c反映了过去1个月的平均血糖，如图1模型C所示： HbA1c在治疗开始后立即逐渐下降，1个月后达到新的稳态值。然后在其后达到稳定值。

如果HbA1c反映了过去2个月的平均血糖，如图1模型D所示： HbA1c在治疗开始后立即逐渐下降，2个月后达到新的稳态值。然后达到稳定值。

图1：血糖逐步改善时血糖和HbA1c的变化

(2)与临床数据比较

这几个模型中哪一个是正确的?

有两种方法可以考虑。第一个方法，是与患者的数据进行比较。第二个方法，是将患者生理机制建模，并对其进行定量分析。

我们先来说第一种方法。

图2显示了因明显高血糖住院的2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)与HbA1c的变化过程。该患者的FPG在刚住院时高达330mg/dL，但2周后降低到110～130mg/dL，之后状况一直很好。HbA1c水平在刚住院时高达16.3%，1个月后将至11.4%，2个月后8.4%，3个月后7.2%，4个月后6.4%，此后保持恒定值。也就是说，HbA1c在治疗后迅速改善，但随后下降速度逐渐降低，并在4个月时收敛到新值。

图2：住院患者的空腹血糖(FPG)和HbA1c的变化过程

像这样的HbA1c变化过程不是特例。大多数患者都出现过同样的情况。因此，HbA1c的实际变化与图1完全不一致。有趣的是，这个过程需要用120天(4个月)的时间。这与红细胞的寿命120天一致。

(3)完善模型

那么，HbA1c到底反映的是什么时候的血糖呢?

根据上述分析，HbA1c好像既没有反映出1-2个月前的血糖，也没有反映出过去的平均血糖。另一方面，考虑到患者HbA1c的变化以及红细胞的寿命，HbA1c可能反映出了过去120天的平均血糖。因此我们考虑，过去的血糖对HbA1c的贡献率每个月都不同。

如图3所示，假设过去4个月每个月的平均血糖为G1、G2、G3、G4，每个月对HbA1c的贡献率为X1%、X2%、X3%、X4%。总计100%。

图3：以往血糖对HbA1c的贡献率

那么HbA1c和血糖的关系：

β是血糖和HbA1c之间的比例系数，称为血红蛋白糖化因子(Hemoglobin Glycation Factor)。

将Gm定义如下：

Gm是每个月的平均血糖G1、G2、G3、G4对HbA1c的贡献率X1/100、X2/100、X3/100、X4/100后的平均值，这叫做“加权平均值”。

那么上面的公式就可以转化为：

可以改写为：

图4：血糖逐步变化时，HbA1c如何变化?

以这种方式重写方程式后，如图4所示，当血糖由GB向G A 逐渐变化时，HbA1c是怎样变化的。

治疗前和治疗后4个月的HbA1c ：

在治疗开始前血糖值一直是GB，所以再乘以血红蛋白糖化因子β应该就可以了。在治疗开始后血糖值迅速下降至G A，并维持了4个月，那么治疗后第4个月的HbA1c也是乘以β来计算的。

那么，在这当中的阶段，HbA1c是怎么变化的呢?

首先，我们先计算治疗开始后第一个月的HbA1c。之前的一个月血糖是G A 、再之前是GB，因此可以转换为以下的计算方式。

这样，ΔHbA1c就出来了。这意味着治疗开始4个月后的总改善量。

同样，在治疗开始后2个月和3个月的HbA1c：

如图5所示，HbA1c在第一个月改善了总改善的X1%，第2个月X2%，第3个月X3%，第4个月X4%。

图5：血糖逐步变化时HbA1c的变化

(4)再次与临床数据进行比较

如果过去的血糖对HbA1c的贡献率，时间越近，贡献率越大，时间越长，贡献率越小的话，那就与患者的数据一致了。因此，基于此模型，我们再次将其与临床数据进行比较，并进行定量分析。

通过收集很多住院期间了血糖显著改善的病例，并调查了HbA1c的变化过程发现，第1个月约占50%，第2个月约25%,第3个月在15～20%，第4个月5～10%。从这个结果中可以看出，过去血糖对HbA1c的贡献率在之前的1个月50%，再之前的1个月25%，再之前的2个月25%。

图6：HbA1c和过去血糖的关系

结论：

关于“HbA1c到底反映的是什么时候的血糖?”这个问题，当我们用「数理糖尿病」的方法思考HbA1c的临床问题时，HbA1c与过去血糖的关系就成为了最基本的关系。严格来说，模型可以很好的表达出HbA1c的行为。但是这个模型毕竟是对症模型，仅靠和临床数据保持一致是不能够说明它就是绝对正确的。为了证明这个模型准确地表示出了HbA1c和过去血糖的关系，还需要详细研究红细胞内的微糖化过程，来证明这个模型在生理学上也是匹配的事实。