光免疫疗法——挑战未来癌症的治疗，谱写癌症不死的神话

美国国立癌症研究所主任研究员小林久隆先生

简介：

小林久隆(KOBAYASHI HISATAKA)

1987年　毕业于京都大学医学部卒業

1995年　就任美国国立卫生研究所临床中心研究员

2001年　美国国立癌症研究所/美国国立卫生研究所主任研究员

2004年　美国国立癌症研究所分子成像研究团队主任研究员

●什么是光免疫疗法

●光免疫疗法的优势

●光免疫疗法对其他种类癌症治疗的研发

●光免疫疗法的开发

●光免疫疗法的愿景

在肿瘤抗体中添加光敏剂，静脉注射后，再用近红外线照射病变部位，来消灭癌细胞的一种新型癌症治疗手段--「光免疫疗法」近年来受到广泛关注。2018年4月开始，日本国立癌症研究中心东院启动了以头颈部癌为治疗对象的临床试验。2019年美国临床肿瘤学会发表的第2a期临床试验结果显示：光免疫疗法具有良好的有效性和安全性。那么，「光免疫疗法」到底是什么样的治疗方法?在抗肿瘤治疗中是如何发挥作用的?接下来我们带着这些疑问，请教了该治疗方法的创始人，美国国立研究所主任研究员小林久隆先生。

★什么是光免疫疗法?

在与癌细胞表面特异蛋白结合的抗体中加入光敏剂后，静脉注射到体内。在该抗体和体内癌细胞结合后照射近红外线，将光束送达病变部位。光敏剂被近红外线照射后发生化学反应，破坏癌细胞。癌细胞会像气球一样一个一个爆破。要想破坏癌细胞，需要光敏剂和近红外线两者发生反应才行。没有光敏剂，或者不照射近红外线，都不会引起癌细胞的破损。而且，破损后癌细胞碎片可作为免疫细胞的抗原，可以增强免疫细胞对残留癌细胞攻击的能力，也会有治疗效果。

现阶段正在研发在西妥昔单抗中加入荧光素IRDye® 700DX的治疗药物。

图1

在西妥昔单抗中加入光敏剂

图2

向患者体内静脉注射加入光敏剂的西妥昔单抗

图3

携带光敏剂的西妥昔单抗与癌细胞结合

图4

向癌细胞照射近红外线。

图5

光敏剂与近红外线发生化学反应，吸收能量急剧变化后破坏癌细胞

★ 光免疫疗法的另外一个优势

「光照后被破坏的癌细胞碎片可以成为优质抗原，可使攻击癌细胞的免疫细胞免受伤害 」，这是光免疗法的又一大优势。

这一种来自非临床试验的说法：“高温或冷冻治疗可以破坏癌细胞的蛋白质使其变性“。而光免疫疗法既不用高温，也不用冷冻，就可以杀死癌细胞。因此，被破坏的癌细胞碎片对免疫细胞来说，就是蛋白质未遭破坏的「优质抗原」。我们假设：癌细胞被拿到体外，通过物理方式碾碎的话，癌细胞的蛋白质因变性而无法恢复到原本的样子。将这样的蛋白质作为抗原，被免疫细胞识别后回输到患者体内的免疫疗法很久以前就被试验过，现在看来并无疗效。为了得到癌细胞的有效免疫应答，需要在人体内制造这种可以对抗「优质抗原」的免疫细胞。

手术切除癌组织时，会同时将附着在癌组织上的免疫细胞一起切除;放疗时，癌组织周边的免疫细胞会和癌组织一起受到损伤。能够识别癌细胞的免疫细胞被切除，破损后，即使体内残留可以攻击癌细胞的有效抗原，免疫效果也会十分有限。而光免疫疗法的药物会选择性地破坏和光敏剂的癌细胞。因此癌细胞周边的免疫细胞不会受到伤害，并向幸存的免疫细胞提示「优质抗原」，得到更有效的免疫应答。

在动物实验中，光免疫疗法有两种治疗结果：①杀死癌细胞，癌症被治愈;②杀死癌细胞后，癌症未被治愈。在治愈的案例中，可以观察到：癌细胞被破坏后，免疫细胞进入癌组织，将癌细胞一个一个杀死;在未治愈的案例中，免疫细胞的攻击能力尚有待提高。光免疫疗法中，癌细胞被破坏后，碎片形成的「优质抗原」会激发产生出新的淋巴细胞(免疫细胞的一种)。但是，一旦免疫检查点被启动，即使能够识别癌细胞的淋巴细胞在人体内大量生成，也无法攻击癌细胞。这样的情况也会出现在人体中。这时，在光免疫疗法的基础上，合并服用纳武利尤单抗(商品名：欧狄沃)这样的免疫检查点抑制剂的话，可能会得到较好的治疗效果。反之，单独服用免疫检查点抑制剂无效的患者，也可能无法获得「优质抗原」带来的有效免疫应答。而此时如果联用光免疫疗法，可能会有疗效。

※现阶段，光免疫疗法联合免疫检查点抑制剂的治疗尚未进入临床试验阶段，只是基于作用机理得到的理论可能性。

图：《免疫细胞进入癌细胞的过程》

★ 光免疫疗法在其他癌症种类中的研发

初期我们发现，通过给光敏剂IRDye® 700DX照射近红外线的方法可以破坏癌细胞。为了将光敏剂IRDye® 700DX送达癌细胞，需要在可以选择性地和癌细胞特异蛋白结合的抗体中加入光敏剂IRDye® 700DX。尚在临床试验中的药物ASP-1929，就是在可以选择性地与表皮生长因子受体(EGFR)结合的表皮生长因子抑制剂--西妥昔单抗中加入光敏剂IRDye® 700DX制作而成的。

在移植了人类癌细胞的老鼠实验中得到证实：西妥昔单抗以外的抗体也可能获得光免疫疗法的疗效。例如：和西妥昔单抗一样，抗EGFR的帕尼单抗(商品名：维克替比)，抗HER2的曲妥珠单抗(商品名：赫赛汀)，抗CD20的利妥昔(商品名：美罗华)等市场上已经出现的药物以外，仍有很多抗体药物还在研究中。希望在对抗因癌症变异的遗传基因生成的蛋白质中，可以有更多抗体的选择。现阶段，无论是哪种抗体，只要可以识别细胞表面的特异蛋白，都可以得到类似的效果。将光敏剂IRDye® 700DX 加入抗体，只需要两步非常简单的化学技术：混合，分开。因此可以在各种抗体中广泛开发。如果将来有一天，因某种原因导致某抗体失效时，就可以更换其他抗体。当然，在试验中一种抗体得到了认可，其他抗体要被承认还需要很长时间。不管怎么说，各种抗体和光敏剂IRDye® 700DX结合的药物研制出来后，在癌细胞上的特异蛋白质，光免疫疗法将会有更多的抗体选择。

★ 光免疫疗法的开发

实际上，在光免疫疗法的研究中，除了光敏剂IRDye® 700DX以外，曾经试验了很多其他的光敏物质，尝试了各种可能破坏癌细胞的化学组合，一直在重复着尝试和失败的过程。最终，只剩下了IRDye® 700DX。与其说是理论上IRDye® 700DX 被认可，不如说是因为只有IRDye® 700DX具备条件，从而确定了它的作用原理。

在开发阶段，为了找到最适合的近红外线的强度和抗体的用量，也尝试了很多。比如，照射近红外线的量翻倍，但是光线可达到的距离并没有达到翻倍的效果。因此，与其控制近红外线的照射强度，不如直接照射可以到达治疗区域的光纤，这种物理方式来的更有效率。现阶段临床试验的治疗中，照射体内癌组织的近红外线因为使用的是光纤，因此不存在因为癌组织部位较深，而发生光照射不到的问题。

★ 光免疫疗法的愿景

要说光免疫疗法治疗癌症的特征，那就是：即使正常细胞照射近红外线后也不会有很大的安全问题。因此在动物实验中，在推测有癌细胞分布的范围里进行了广泛照射，而不需要在肿瘤部位精准照射的技术。

光免疫疗法的最大优势在于，只要有效，可无限制反复进行。杀死癌细胞的同时增强免疫能力，治愈疾病，结束治疗。即使未获得有效免疫，发生了局部复发，也可以进行重复治疗。比如，在放疗中，同一个部位不能实施多次放射。但是光免疫疗法则可以长期持续地反复治疗。

动物实验中，我们把肿瘤移植到4个不同部位。对其中最大的肿瘤组织进行近红外线照射后，4个肿瘤都消失了。这说明，在肿瘤的原发灶攻击癌细胞，如果能够获得有效的免疫状态，对远处转移灶也可能有效。如果可以生成一个淋巴细胞，能够仔细辨认癌细胞并进行攻击的话，便可能得到疫苗一样的全身性治疗效果。为了在体内生成有效的免疫状态，如前所述，可以考虑在光免疫疗法上结合免疫检查点抑制剂等治疗方案。

人类即使不因为癌症死亡，也会因其他原因死亡。但是癌症不死人的时代已经离我们不远了。虽然不一定能够治愈所有的癌症，但是癌症的治疗方法会一直发展，进步下去。

我们期待最终极的治疗，「保留免疫细胞，制造只杀死癌细胞的非变性的优质抗原，增强人体免疫力，消灭全身肿瘤」。

我作为一名医学研究者，制定治疗方案，帮助患者恢复健康是我的终极目标。而对患者来说，没有痛苦地接受有效治疗才是目标。因此我们研发光免疫治疗。请给我们一些时间，期待它的成功吧。

※现阶段，日本乐天医药公司开发的药物ASP-1929已进入国际第3期临床试验。研究对象为，有包括1种以上全身化疗(推荐以铂类为主)，至少2种以上治疗经历的局部复发的头颈部癌患者。光免疫疗法尚在开发阶段，除了临床试验以外，医院等医疗机构尚不能接受任何形式的治疗。