新生抗原成为免疫治疗的新焦点

美国芝加哥大学医学部教授，个性化医疗中心副主任

《日本就医网》持续披露日本医疗的领先医疗

免疫疗法已经有100年以上的历史

在癌症治疗中，手术、放疗、药物治疗作为三大疗法占据了癌症治疗界相当长的时期，现在免疫疗法成为第4大癌症治疗方法。世界各地的医学教科书也开始认知免疫疗法了。多数人可能不知道，免疫疗法从19世纪就开始应用，已历经了100年。

但是，“免疫疗法”这个词对于不同的人来说理解却不同，在日本也有过很多负面舆论，招致过强烈的批判。因为免疫疗法中有的有科学根据，有的却没有，鱼龙混杂。

广大癌症患者们想要接受免疫治疗时，往往很难辨别真伪。尤其是相当一部分人的认知还停留在过去，把免疫疗法当作欺骗，甚至还包括不少医务工作者。

今天的日本，即使免疫疗法有了很多科学证据，但是社会医疗保险仍然不覆盖治疗费。实际上，免疫疗法从基础研究到临床治疗已经积累了很多科学证据。

新的治疗方法要纳入社会医疗保险需要大量的临床试验，而现在已经纳入社会保险的治疗方法和药物中，当初也是没有疗效的，也是没有科学证据的。因为不想纳入社会保险就说免疫方法没有科学证据，其实是一种无厘头，只能说明这些人不具备科学思维。

免疫检查点抑制剂-纳武单抗显示了其治疗效果，证明了肿瘤患者自身的免疫功能对癌症治疗非常重要。癌细胞为了阻止免疫细胞攻击自己，对免疫系统采取了刹车操纵，而免疫检查点抑制剂就是用来解除这个刹车(逃逸)的，也就是说，免疫细胞本身具有攻击癌细胞的作用。

现在已经没有必要继续讨论免疫疗法对癌细胞的攻击是否有效了，我们要解解决如何让免疫疗法更有效，以及让更多的患者获益的问题。

攻击与防御平衡的重要性

免疫疗法是否有效，取决于攻击癌细胞的免疫细胞与癌细胞的防御平衡关系。一般而论，癌细胞的防御力大于免疫细胞对癌攻击力时，癌细胞就会增殖。为了抑制癌细胞的防御力我们可以使用免疫检查点抑制剂，那么，如何增强免疫细胞对癌细胞的攻击力，将是今后免疫疗法的焦点。

现在最受关注的增强免疫攻击力的疗法是新生抗原疗法。使用新生抗原的树突细胞疗法、TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes将肿瘤内淋巴细胞提取后在体外培养增殖后再注射到体内)疗法、CAR-T细胞疗法、导入T细胞受体的T细胞疗法。

新生抗原疗法是指分析癌细胞的遗传基因，将携带有癌细胞异常基因的肽链制成疫苗，增殖淋巴细胞与癌细胞战斗。接种以新生抗原为靶点的嵌入式疫苗的治疗方法叫做新生抗原+树突状细胞疗法。

获得新生抗原的关键步骤是准确的遗传基因解析以及预测新生抗原，这绝不是一项简单的工作，TIL疗法需要提取癌组织内的淋巴细胞，在体外培养淋巴细胞，然后再回注到患者体内。

癌组织内不但有攻击癌细胞的淋巴细胞，还有保护癌细胞的淋巴细胞，培养过程中必须区分好的淋巴细胞和坏的淋巴细胞。CAR-T细胞疗法和导入T细胞受体疗法，必须经过改变基因的操作，T淋巴细胞才能攻击癌细胞。

当然，人工操作越多，治疗费用越高。大体上，新生抗原疗法约100万日元，新生抗原+树突细胞疗法约200~300万日元，而操纵基因的T细胞疗法需要数千万日元。

现在，日本的患者想接受CAR-T细胞、导入T细胞受体的T细胞疗法(2018年美国开始临床试验)是很难的。

这些都是最新的治疗方法，必须在严格管理的医疗设施内制备。新生抗原疗法、新生抗原+树突细胞疗法已经在日本的免疫治疗诊所中明确了安全性，并有了一定的经验。日本有再生医疗法律，在法律的管理下，要求培养设施的标准非常高。

在日本，现在从癌基因配列中获得新生抗原，使其结合到树突细胞疫苗后注射给患者，医疗技术和条件已经完备，而我自己也在努力争取今年内开始基因解析工作。

为了提高治疗效果，期待患者能尽早接受免疫疗法

根据目前的只是，我们知道遗传基因变异越多的人使用免疫检查点抑制剂的治疗效果越好。

比如结直肠癌中的遗传性结直肠癌的NDA修复功能受损，基因异常数就会呈10倍级增加。普通的结直肠癌使用免疫检查点抑制剂时，有效率只有百分之几，而遗传性结直肠癌的有效率在50~60%。

FDA(美国食品药品管理局)已经允许无论癌种，无论年龄，对遗传基因变异点位多的患者都可以使用免疫检查点抑制剂。美国并没有对所有癌种都做临床试验，而是从目前的数据中获知遗传基因变异越多免疫检查点抗体治疗越有效的信息，基于科学的思维方式，做出了这个最终结论。

免疫检查点抗体治疗的成绩证明，患者的免疫细胞在癌症的免疫治疗中发挥着至关重要的作用。接下来要解决的问题是如何让免疫细胞发挥更大的作用，提高治疗的有效率。现在的免疫检查点抗体治疗有效率只有20~30%，是否可以通过同时提高患者的免疫力使整个有效率达到50~60%呢。

另外，目前选择免疫治疗的患者基本都是完成了化疗，而没有其他治疗方法时才使用的。我认为，化疗摧毁免疫系统后使用免疫疗法，倒不如开始就使用能够引起免疫反应的抗原，在免疫细胞还够用时就接受免疫疗法的治疗，肯定效果更好。

永不放弃，创造机会

免疫治疗之所以陷入了目前的困境，其中一个主要原因是患者很难迈出选择免疫的这一步。但是，每位患者都有生存的权力，在不放弃的情况下，近年来治疗方法的选择范围也越来越大。要实现长期生存的目标，其责任毕竟落在患者本人身上。在当今的日本，媒体和少数人的过度批判使人们对新事物的尝试越来越没有信心。安全性当然很重要，但是，没有得癌症的健康人与没有治疗手段的癌症患者比较，对安全性的要求尺度是不同的。

对于晚期癌症患者，如果不采取措施，在不久的将来必死无疑。因为社会医疗保险不覆盖，就一棒子打死免疫疗法，是无视“患者选择生存机会”的行为。也有对抗癌剂治疗抵触的患者，这些患者成为了“癌症难民”，难道社会医疗要抛弃他们吗?

我并不否定标准治疗(手术、放疗、药物治疗)。我认为社会本来就应该为患者提供标准化的治疗方法。但是，以标准化治疗为理由否定其他治疗方法，阻碍免疫疗法的进步就荒谬了。

今后的免疫治疗将会更详尽，比如按照癌症的分期提供不同的治疗方法，早期或预防治疗使用新生抗原，相信绝大多数患者都可以受益。

当然，这些都需要科学方法论证。晚期癌症的癌细胞增殖势头强大，因为免疫细胞数量有限，只用疫苗强化免疫疗法，所以疗效会比较有限，这时就需要人工增殖淋巴细胞来提高免疫的整体攻击能力。

全世界都在讨论提高免疫治疗的有效性

纵观世界潮流，免疫疗法已经成为癌症治疗的中心话题，因为实践证明免疫疗法是有效的，只是现在人们已经不讨论免疫疗法是否有效了，而是讨论如何让免疫疗法更有效。比如，是单独使用为了提高免疫力的免疫疗法好，还是免疫疗法结合放疗好，还是和其他治疗联合使用更好。

作为一名日本医生，我常思考日本的医疗是否要一直追随欧美?完善研究体制后日本是很有可能领导欧美的。我们应该瞄准今后的10年，占据世界医疗的顶峰位置。

想要传递给患者的信息

最近，日本的医生有一个倾向，按照指南行医的医生越来越多，而面对各种各样的患者提供因病而异、因人而异的个性化治疗越来越少。患者要寻求一位好医生的帮助说起来容易，找起来难。好医生不仅是和蔼可亲，更应该有自己的诊断和治疗能力面对患者。

为了选择治疗方法，判断医生的良莠，患者自己应该学习癌症，具备更多的知识。按照指南治疗后，仍然能陪伴患者摸索今后治疗的医生才是好医生，这些都需要患者和家属的努力。