日本国立癌症研究中心专家介绍神经内分泌肿瘤的最先进疗法-PRRT

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞遍布全身各处，可以分泌多种激素和类似物质，因此可以发生在体内任何部位。但最常发生于胃、肠、胰腺等消化系统以及肺部。主要分两大类：分化好的神经内分泌瘤(NET)和分化差的神经内分泌癌(NEC)。

目前治疗神经内分泌肿瘤的PRRT疗法在欧美已经作为标准治疗在使用。日本于2021年也已经将其纳入保险范围。

那么，什么是PRRT疗法?

它的疗效如何?

哪些患者可以使用该疗法呢?

近日，日本国立癌症研究中心的医生对PRRT疗法进行了详细的解说。我们日本就医网将其内容进行了梳理和归纳，以简明易懂的描述在这里为大家进行介绍。
 

一、什么是PRRT疗法?

PRRT是peptide receptor radionuclide therapy英文首字母的缩写，全称为：肽受体介导的放射性核素治疗，简称“受体靶向治疗”，是神经内分泌肿瘤特有的一种同位素治疗。神经内分泌肿瘤细胞表面表达“生长抑素受体”，而生长抑素类似物对其具有亲和力。将生长抑素类似物与β射线相结合后输注到患者体内，那么携带放射线的生长抑素就可以和肿瘤表面的生长抑素受体结合。结合以后，放射线就能够渗透到肿瘤内部，通过释放射线而破坏肿瘤细胞。

放射治疗包括从皮肤表面照射的外部放射治疗(外照射)和从身体内部进行照射的内部放射(内照射)治疗。PRRT就是内照射的一种形式。内照射最大的优点是可以治疗全身多个病灶，而且是对肿瘤集中照射，因此对正常细胞的损伤很小。缺点是放射性物质被放入体内后发出的辐射会影响周围的人。该方式对不表达特定受体(PRRT疗法中指生长抑素受体)的肿瘤无效。

二、PRRT治疗的流程

PPRT疗法中，患者每八周接受一次静脉滴注Lutathera(放射性核素Lu-177标记的生长抑素类似物) 和氨基酸(减少肾脏的辐射暴露)，六个月内接受四次。通常每次治疗需要住院3天2晚。

在日本国立癌症研究中心的中央病院，患者在接受PRRT治疗的前一天住院，医务人员将事先指导患者如何处理治疗后的排泄物等注意事项。

治疗当天，患者在位于地下的放疗室先进行30分钟的Lutathera点滴后，乘坐放疗患者专用电梯到18楼的特殊治疗室。在给予Lutathera前30分钟起输注氨基酸，预计需要4个小时。如果使用的是内放射治疗的专用房间(13楼)，患者只需要在此专用房间内进行药物注射。

治疗第2天开始测量辐射剂量。当身体释放到体外的辐射剂量低于标准限值后即可出院，出院后即可恢复正常生活。PRRT治疗的病房位于放射治疗专用区域，接受治疗的患者身体和排泄物释放出来的辐射不会对医务人员或其他患者造成影响。

需要注意的是：治疗开始的最初三天，如果有出血，用卫生纸擦干净后冲进马桶。如果接触到血液或其他体液，请用肥皂洗手。男性需要坐位小便。如果患者是与家人同住，前三天在家人沐浴后再洗澡，单独清洗衣物，与同住者保持距离一周左右。不要进行性生活，尽量减少与孕妇和儿童的接触。一周后就无需担心辐射的影响。

三、PRRT治疗的效果如何?

肱岡医生表示：自2021年11月以来的一年时间里，日本国立癌症研究中心对54名患者进行了PRRT治疗。对比分子靶向药物和化疗药物，PRRT疗法是一种温和且可能使肿瘤持续缩小的治疗方式。

一项在229例小肠神经内分泌肿瘤(NET)患者中进行的海外III期临床试验NETTER-1的研究结果显示：治疗后第20个月的无进展生存率，PRRT组为65.2%，仅接受生长抑素类似物奥曲肽的对照组仅为10.8%，差异明显。风险比0.21，意味着与单独使用奥曲肽相比，PRRT将疾病进展的风险降低了80%，证明了PRRT疗法非常有效(图1)。

图1

PRRT对胰腺、胃、十二指肠、大肠等小肠以外的部位发生的神经内分泌肿瘤也有效。荷兰一项临床试验对578名生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤患者进行了每6~13周4次PRRT治疗，并按原发肿瘤部位进行了分析。结果显示胰腺神经内分泌肿瘤的缓解率最高，为63.9%(图2)。

图2

在上述的NETTER-1研究中，出现恶心、呕吐等3级以上的消化道不良事件为3.6%。3级以上血液毒性主要为淋巴细胞减少和血小板减少，分别约占8.0%和2.7%。在日本国内进行的1/2期试验中，没有出现3级及以上的消化道不良事件。唯一的3级以上不良反应是淋巴细胞减少。

与生长抑素类似物(22个月)、分子靶向药物治疗(11.5个月)、细胞毒性抗癌药物(17.5个月)相比，PRRT治疗的的无进展生存期约为30个月，效果持续时间最长。而住院治疗时间通常情况下2晚，6个月内只需要注射4次，治疗过程非常柔和。

四、PRRT还可能改善胸腹水

对在国立癌症研究中心接受PRRT治疗的42例患者的疗效总结显示，总缓解率为38.1%。其中胰腺原发灶44.0%，直肠原发灶42.9%。包括肿瘤未增殖的病例在内，肿瘤稳定效果总体为90.5%，胰腺为96.0%，直肠为100%，胸腺为50%(图3)。有11例患者因肿瘤生长或贫血等副作用而停止治疗。

图3

例如，一位40多岁的男性患有胰腺神经内分泌肿瘤和多发性肝转移，接受PRRT作为四线治疗。治疗前，患者出现胸腔积液和腹水，一般状况PS指标为2(能自由走动，生活自理，日间不少于一般时间可以起床活动)。第一次PRRT治疗后，胸水和腹水都减少了，淋巴结肿大也消退了。第四回治疗后，肿瘤缩小，胸水和腹水已经消失，PS指标为0(活动能力完全正常，与发病前活动能力无差异)。

五、哪些患者适用PRRT疗法?

PRRT只适用于生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤。生长抑素受体阳性可通过Octreoscan或免疫组化确定。Octreoscan是一种通过将放射性物质与生长抑素类似物结合的药物来成像生长抑素受体分布的测试。生长抑素受体积累率越高，PRRT治疗就更加有效。

尽管神经内分泌肿瘤起源于多个部位，但任何原发部位都可能进行PRRT疗法。即使是高级别神经内分泌癌(NEC)，只要保有一定程度的肾脏和骨髓功能，也可能进行PRRT治疗。

治疗效果持续时间长，对身体的负担和副作用又小，有些患者在不能手术时会想先进行PRRT治疗。但在第二版胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤(NEN)临床实践指南中，推荐PRRT作为二线治疗后其他药物无效的替代治疗。

目前，正在进行的NETTER-2研究进一步扩大了PRRT的适应症，以评估其作为高分化神经内分泌肿瘤一线治疗的疗效和安全性。预计两到三年后会有结果。PRRT很有可能成为1线治疗。

PRRT实施需要内照射专用治疗室，目前可以实施该治疗的设施有限。虽然日本国内有46家医院(截至2022年11月25日)可以实施PRRT，但有些医院只有一个治疗室，很多医院需要患者等待几个月到一年才能接受治疗。