免疫治疗：肾癌，男，70岁
单独使用免疫细胞治疗后肿瘤缩小的肾癌案例
背景介绍 -INTRODUCTION-
肾细胞癌多发于50~70岁的年龄段，日本每年新诊断的患者超过2.3万人，且呈不断增加的趋势。日本的肾癌整体5年生存率为70%，按分期划分生存率依次为Ⅰ期90%、Ⅱ期70%、Ⅲ期50%、Ⅳ期20%，晚期预后不良。
本例晚期肾癌患者单独使用αβT细胞和DC(树突细胞)疫苗免疫疗法后，病情得到缓解超过2年办以上。
案例介绍 -CASE-
男性 70岁 肾细胞癌 PS(体力活动状态)=0 无特别既往史
2013年8月体检发现血尿(潜血3+)，精密检查后诊断为肾细胞癌。同年10月左肾部分切除(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。
2014年1月确认左肾周围复发，开始sunitinib化疗后肾功能恶化，3月开始更换everolimus化疗，同年5月出现急性肾损伤，中止化疗。2014年6月征求医师的免疫细胞治疗意见，经FCM、HLA、免疫组化检查诊断后，随即开始αβT细胞治疗。同年8月发现局部病灶增大，9月开始追加DC(树突细胞)疫苗治疗，疫苗添加MUC1、CEA和MelanA肽链抗原。至今每4个月治疗一疗程。
治疗效果 -RESULT-
局部复发病灶(Figure 1)缩小，缓解疼痛，下肢浮肿症状改善。DC(树突细胞)疫苗治疗后2个月CRP下降。
接受αβT细胞治疗已经超过2年，目前正接受αβT细胞治疗和DC疫苗治疗。
案例讨论 -DISCUSSION-
对于转移复发性肾细胞癌(metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC)，以前用Interleukin-2(IL-2)和Interferon-α(IFN-α)等免疫制剂治疗，对15~18%的患者有效。mRCC肿瘤组织内具有复杂的淋巴细胞浸润，特别是肿瘤侵润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)比其他恶性肿瘤更丰富，其中包括抑制性T细胞(Treg)和CD8+T细胞等(1)。
另一方面，有报道认为mRCC中，从Th1到Th2的转换增加了免疫异常和Treg，这种异常与分期及病势有关(2)，因此可以考虑患者机体对肿瘤的免疫应答机制出现破绽，病况恶化。此外，mRCC中发现PD1的几率增高，可以考虑肿瘤内部已经存在CTL的逃逸机制。当发现mRCC中PD1表达高时，也可采用PD1抗体或抗PD-L1抗体治疗(3)。
本病例中单独使用免疫细胞治疗奏效，比较治疗前后血中淋巴细胞数的Profile发现，治疗后Treg降低，患者的免疫抑制状态得到改善，同时αβT细胞(CD3+、TCTαβ+)、Killer T细胞(CD3+、CD4+、CD8+)均有所增加(Figure 2)(4)。免疫状态的变化在患者的肿瘤组织内是如何参与的仍然是今后研究的课题，这可能与免疫细胞治疗后Treg免疫抑制的解除和效应细胞的增殖有关。
近年来，mRCC的治疗主要以分子靶向药物为主，但是各种酪氨酸激酶抑制剂都与肿瘤免疫应答有着密切联系(5)。如本案例所用sunitinib，众所周知它会起到抑制效应T细胞功能，抑制参与增殖Treg的myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)的作用(6);同时本例中使用的everolimus(mTOR抑制剂)与树突细胞分化相关(7)。
参考文献 -REFERENCES-
1. Kopecky O, Lukesova S, Vroblova V et al. Phenotype analysis of tumour-infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma. Acta Medica (Hradec Kralove) 2007; 50: 207-212.
2. Ning H, Shao QQ, Ding KJ et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma. Chin Med J (Engl) 2012; 125: 2120-2125.
3. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1430-1437.
4. Noguchi A, Kaneko T, Naitoh K et al. Impaired and imbalanced cellular immunological status assessed in advanced cancer patients and restoration of the T cell immune status by adoptive T-cell immunotherapy. Int Immunopharmacol 2014; 18: 90-97.
5. Santoni M, Berardi R, Amantini C et al. Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Int J Cancer 2014; 134: 2772-2777.
6. Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2011; 11: 519-531.
7. Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol 2012; 30: 39-68.